Właściwości farmakodynamiczne leku Torvacard neo

Torvacard neo zawiera substancję czynną atorwastatynę, która należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Atorwastatyna działa jako selektywny, kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA, który odgrywa kluczową rolę w ograniczaniu szybkości syntezy cholesterolu, katalizując przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

Mechanizm działania na poziomie komórkowym

W organizmie, w wątrobie, triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL), powstające z VLDL, są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).²

Mechanizm działania atorwastatyny opiera się na kilku procesach biologicznych:

• Hamowanie reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie³
• Zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL⁴
• Zmniejszenie produkcji LDL oraz ilości krążących cząsteczek LDL⁵
• Nasilony i utrzymujący się wzrost aktywności receptora LDL, prowadzący do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL⁶

Efekty lipidowe atorwastatyny

W badaniach klinicznych wykazano, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C nawet u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.⁷

Badania oceniające odpowiedź terapeutyczną w zależności od wielkości stosowanej dawki wykazały, że atorwastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na profil lipidowy:⁸

Wyniki te potwierdzono u pacjentów z różnymi typami zaburzeń lipidowych, w tym:⁹

• Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna – genetycznie uwarunkowane zaburzenie metabolizmu lipidów spowodowane mutacją jednego z alleli genu kodującego receptor LDL
• Hipercholesterolemie o podłożu innym niż rodzinne – spowodowane zarówno czynnikami genetycznymi jak i środowiskowymi
• Hiperlipidemia mieszana – charakteryzująca się podwyższonym poziomem zarówno cholesterolu jak i triglicerydów
• Zaburzenia lipidowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 (insulinoniezależną)

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁰

Skuteczność w homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym otwartym badaniu prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, wzięło udział 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej specyficznej populacji pacjentów osiągnięto średnią procentową redukcję stężenia LDL-C na poziomie około 20%. W badaniu tym atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.¹¹

Wpływ na miażdżycę – badanie REVERSAL

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Oceny dokonywano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.¹²

W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. Kluczowe wyniki badania REVERSAL:¹³

• W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy¹⁴
• Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249)¹⁵
• Porównanie skuteczności atorwastatyny z prawastatyną wykazało statystycznie znamienną różnicę (p=0,02)¹⁶

Należy podkreślić, że w badaniu REVERSAL nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na sercowo-naczyniowe punkty końcowe, takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem czy zgon wieńcowy.¹⁷

Wpływ na parametry lipidowe w badaniu REVERSAL

Badanie REVERSAL dostarczyło również istotnych danych dotyczących wpływu atorwastatyny na parametry lipidowe w porównaniu z prawastatyną:<sup data-drug="Torvacard neo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p18

Atorwastatyna w dawce 80 mg powodowała więc znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu, triglicerydów, apolipoproteiny B oraz białka C-reaktywnego (CRP) w porównaniu z prawastatyną.<sup data-drug="Torvacard neo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p19

Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. Należy jednak podkreślić, że w badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne sercowo-naczyniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest w pełni ustalone.²⁰

Przedstawione wyniki uzyskano po zastosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki tego leku.²¹