Właściwości farmakodynamiczne leku Telmix

Telmisartan, substancja czynna leku Telmix, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (produkty proste), sklasyfikowanych według kodu ATC jako C09CA07. Mechanizm działania oraz właściwości farmakodynamiczne telmisartanu determinują jego skuteczność terapeutyczną w różnych wskazaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest doustnym, wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II, działającym na podtyp AT1 tego receptora. Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do miejsc wiązania z receptorem AT1, wypierając z nich angiotensynę II, która jest odpowiedzialna za znany mechanizm działania tego związku. Istotną cechą telmisartanu jest selektywność wiązania z receptorem AT1, przy czym połączenie to ma charakter długotrwały.²

Substancja ta nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1, co odróżnia ją od niektórych innych leków z tej grupy. Ponadto telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT, których funkcja biologiczna nie została jeszcze w pełni wyjaśniona.³

Działanie farmakologiczne telmisartanu obejmuje zmniejszenie stężenia aldosteronu. W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny, telmisartan nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych ani nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy. W konsekwencji nie należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy, takich jak suchy kaszel.⁴

Badania farmakologiczne wykazały, że u ludzi dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i można je stwierdzić nawet po 48 godzinach od podania leku.⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Działanie hipotensyjne telmisartanu rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest zazwyczaj po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁶

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez pełne 24 godziny od przyjęcia produktu, włączając w to okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki. Potwierdza to wysoką wartość wskaźnika T/P (trough to peak ratio), czyli stosunku wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego, który stale przekracza 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁷

W przypadku ciśnienia skurczowego zaobserwowano wyraźną zależność między czasem powrotu do wartości prawidłowych a zastosowaną dawką leku, natomiast w przypadku ciśnienia rozkurczowego dane są niejednoznaczne.⁸

Telmisartan obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nie wpływając przy tym na częstość akcji serca. Mechanizm działania hipotensyjnego telmisartanu nie został w pełni wyjaśniony w kontekście jego potencjalnego działania moczopędnego i zwiększającego wydalanie sodu z moczem.⁹

Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna z innymi produktami leczniczymi przeciwnadciśnieniowymi, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹⁰

Charakterystyczną cechą telmisartanu jest brak efektu odbicia po przerwaniu leczenia – ciśnienie tętnicze powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia terapii.¹¹

W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących metody leczenia przeciwnadciśnieniowego zaobserwowano, że częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny.¹²

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Skuteczność telmisartanu w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym oceniono w badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). Badanie to objęło 25620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi w wywiadzie.¹³

Pacjentów przydzielono losowo do jednej z trzech grup: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipryl 10 mg (n=8576) lub terapia skojarzona telmisartanem 80 mg z ramiprylem 10 mg (n=8502). Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.¹⁴

Wyniki badania wykazały, że telmisartan ma podobną skuteczność jak ramipryl w redukcji częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem oraz hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania tego punktu końcowego wynosiła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu, przy współczynniku ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10; p (nie gorszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13).¹⁵

Wskaźnik śmiertelności z przyczyn ogólnych wyniósł 11,6% w grupie pacjentów otrzymujących telmisartan i 11,8% w grupie otrzymującej ramipryl.¹⁶

Telmisartan okazał się również podobnie skuteczny jak ramipryl w zakresie drugorzędowego punktu końcowego, składającego się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru mózgu niezakończonego zgonem, z współczynnikiem ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90–1,08; p (nie gorszy niż) = 0,0004).¹⁷

W kontekście profilu bezpieczeństwa zaobserwowano, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, podczas gdy niedociśnienie tętnicze zgłaszano częściej w grupie telmisartanu.¹⁸

Terapia skojarzona i interakcje

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II nie przynosi dodatkowych korzyści terapeutycznych. W badaniu ONTARGET stwierdzono, że leczenie skojarzone telmisartanem i ramiprylem nie powoduje uzyskania dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii tymi lekami. Co więcej, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólna były znacząco wyższe w przypadku stosowania leczenia skojarzonego.¹⁹

Ponadto w grupie otrzymującej terapię skojarzoną zaobserwowano znacząco częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej grupie pacjentów.²⁰

Dwa duże randomizowane badania kliniczne ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniające jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i niedociśnienia.²¹

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.²²

Dodatkowe badania kliniczne

W badaniu TRANSCEND pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), przy czym oba schematy dodano do standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.²³

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca), który wystąpił u 15,7% pacjentów w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo (współczynnik ryzyka 0,92; 95% CI 0,81–1,05; p = 0,22).²⁴

Wykazano natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo pod względem drugorzędowego złożonego punktu końcowego, składającego się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru mózgu niezakończonego zgonem (współczynnik ryzyka 0,87; 95% CI 0,76–1,00; p = 0,048). Nie stwierdzono jednak korzystnego wpływu terapii telmisartanem na częstość występowania śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85–1,24).²⁵

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,70%) w porównaniu do placebo (0,49%), ze współczynnikiem ryzyka 1,43 (95% CI 1,00–2,06). Ponadto, częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była również zwiększona w grupie telmisartanu (0,33%) w porównaniu do placebo (0,16%), ze współczynnikiem ryzyka 2,07 (95% CI 1,14–3,76).²⁶

Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być przypadkowe lub spowodowane nieustalonym jeszcze mechanizmem działania.²⁷

Działanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Telmix u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały w pełni określone.²⁸

W badaniu oceniającym działanie hipotensyjne telmisartanu u 76 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku od 6 do <18 lat (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnia masa ciała 74,6 kg), podawano telmisartan w dawce 1 mg/kg (n=29) lub 2 mg/kg (n=31) przez okres czterech tygodni. U pacjentów tych nie stwierdzono obecności wtórnego nadciśnienia tętniczego przed włączeniem do badania.<sup data-drug="Telmix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku 6 do 29

W niektórych przypadkach zastosowane dawki były wyższe niż zalecane dawki dla dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną do dawki 160 mg badanej u dorosłych.³⁰

Po skorygowaniu o grupę wiekową, średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła -14,5 (1,7) mmHg w grupie przyjmującej telmisartan w dawce 2 mg/kg, -9,7 (1,7) mmHg w grupie przyjmującej telmisartan 1 mg/kg oraz -6,0 (2,4) mmHg w grupie placebo. Skorygowana zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiła odpowiednio -8,4 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6) mmHg oraz -3,5 (2,1) mmHg. Wyraźnie widoczna jest zależność efektu od zastosowanej dawki.³¹

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do <18 lat wydają się być zasadniczo podobne do profilu bezpieczeństwa u osób dorosłych. Należy jednak zauważyć, że w populacji pediatrycznej zaobserwowano zwiększenie liczby eozynofili, czego nie stwierdzano u dorosłych. Kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało ustalone.<sup data-drug="Telmix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 32

Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie można jednoznacznie określić bezpieczeństwa i skuteczności telmisartanu w populacji pediatrycznej. Nie przeprowadzono również badań oceniających długotrwałą terapię telmisartanem u dzieci i młodzieży.³³