Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tachyben 25 mg

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa leku Tachyben

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania urapidylu, substancji czynnej preparatu Tachyben, dostarczają istotnych informacji dotyczących jego profilu toksykologicznego, potencjalnego działania mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej chlorowodorku urapidylu przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni – myszach i szczurach. Wyznaczona wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) w przeliczeniu na urapidyl wynosiła 508-750 mg/kg masy ciała po podaniu doustnym oraz 140-260 mg/kg masy ciała po podaniu dożylnym. Główne zaobserwowane objawy toksyczne obejmowały: uspokojenie polekowe, opadanie powiek, zmniejszoną ruchliwość, utratę odruchów obronnych, obniżenie temperatury ciała, duszność, sinicę, drżenie oraz drgawki, prowadzące ostatecznie do zgonu zwierząt.²

Toksyczność przewlekła i podprzewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na szczurach, którym podawano urapidyl doustnie z karmą w dawkach dochodzących do 250 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 6 i 12 miesięcy. Zaobserwowano następujące objawy:³

• Uspokojenie polekowe
• Opadanie powiek
• Zmniejszony przyrost masy ciała
• Przedłużenie cyklu rujowego
• Zmniejszenie masy macicy

Toksyczność przewlekłą oceniano również u psów, którym podawano urapidyl w dawkach do 64 mg/kg masy ciała przez okres od 6 do 12 miesięcy. Przy dawkach przekraczających 30 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano uspokojenie polekowe, nadmierne ślinienie się oraz drżenie. Co istotne, u psów nie stwierdzono żadnych zmian klinicznych ani histopatologicznych, co sugeruje lepszą tolerancję leku u tego gatunku w porównaniu do gryzoni.⁴

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Urapidyl został poddany szeregowi testów w celu oceny jego potencjału mutagennego. We wszystkich przeprowadzonych badaniach substancja nie wykazała właściwości mutagennych. Testy obejmowały:⁵

• Test Amesa na bakteriach
• Test „host-mediated assay”
• Badania na ludzkich limfocytach
• Test metafazy szpiku kostnego u myszy
• Test naprawy DNA w hepatocytach szczura (wynik negatywny)

Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, prowadzone odpowiednio przez ponad 18 i 24 miesiące, nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie rakotwórcze urapidylu u ludzi. Specjalistyczne badania na gryzoniach wykazały, że urapidyl zwiększa stężenie prolaktyny we krwi. U myszy i szczurów podwyższone stężenie tego hormonu prowadzi do pobudzenia rozrostu tkanki gruczołu mlekowego. Jednak na podstawie dostępnych danych dotyczących mechanizmu tego działania oraz braku podobnych obserwacji w badaniach klinicznych, nie należy spodziewać się takiego efektu u ludzi po zastosowaniu dawek terapeutycznych.⁶

Wpływ na reprodukcję

Badania wpływu urapidylu na reprodukcję przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych: szczurach, myszach i królikach. Wyniki nie wskazują na teratogenne działanie substancji, jednakże zaobserwowano określone działania toksyczne związane z reprodukcją:⁷

• Zmniejszenie liczby ciąż u szczurów
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz ograniczenie przyjmowania pokarmu i wody przez ciężarne samice królika
• Obniżenie przeżywalności płodów u królików
• Zmniejszenie przeżycia okołoporodowego i przyrostu masy ciała u nowonarodzonych szczurów

Zarówno w badaniach nad wpływem na reprodukcję, jak i w badaniach toksyczności przewlekłej, u samic szczura zaobserwowano przedłużenie cyklu rujowego. Zjawisko to, podobnie jak zmniejszenie masy macicy, przypisuje się zwiększonemu stężeniu prolaktyny występującemu u gryzoni po podawaniu urapidylu. Należy podkreślić, że pomimo tych obserwacji, płodność samic szczurów nie uległa zmniejszeniu.⁸

Ze względu na znaczące różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na urapidyl oraz specyficzne mechanizmy działania substancji u gryzoni, nie ma dowodów na to, że przedstawione wyniki badań można ekstrapolować na ludzi. Co istotne, w długookresowych badaniach klinicznych nie stwierdzono wpływu urapidylu na oś przysadka-gruczoły płciowe u kobiet, co dodatkowo potwierdza odmienny profil działania leku u ludzi w porównaniu do zwierząt laboratoryjnych.⁹