Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna, substancja czynna zawarta w produktach leczniczych Simlerid, charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, co ma znaczenie dla jej skuteczności klinicznej w terapii cukrzycy typu 2. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku, uwzględniając kluczowe procesy ADME (wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie) oraz specyficzne grupy pacjentów.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym wykazuje szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego. Po podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym, stężenie szczytowe w osoczu krwi (mediana Tmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu leku. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, natomiast Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Warto podkreślić, że spożywanie posiłków bogatych w tłuszcze podczas przyjmowania sytagliptyny nie wpływa na jej farmakokinetykę, co pozwala na podawanie leku niezależnie od posiłków.²

Istotną cechą farmakokinetyki sytagliptyny jest jej liniowość w odniesieniu do AUC, które zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. W przypadku parametrów Cmax i C24h nie stwierdzono jednak pełnej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax okazał się większy niż wynikałoby to z zależności proporcjonalnej do dawki, natomiast wzrost C24h był mniejszy.³

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi osiąga wartość około 198 litrów. Ta stosunkowo duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek. Sytagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny wynosi zaledwie 38%.⁴

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny odgrywa drugorzędną rolę w jej eliminacji z organizmu. Lek jest głównie wydalany z moczem w postaci niezmienionej (około 79%).⁵

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów, jednakże występują one jedynie w stężeniach śladowych i nie wykazują istotnego udziału w działaniu hamującym aktywność enzymu dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) w osoczu krwi. Na podstawie badań in vitro ustalono, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁶

Badania in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 i 2B6, a także nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Właściwości te wskazują na niskie ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez wymienione izoenzymy.⁷

Wydalanie

Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, całość dawki radioaktywnej została wydalona w ciągu tygodnia – 87% z moczem i 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosi około 350 ml/min.⁸

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie poprzez wydalanie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (ang. human organic anion transporter-3, hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji przez nerki, chociaż znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało w pełni ustalone.⁹

Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w jej eliminacji przez nerki. Warto jednak podkreślić, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Lek nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹⁰

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50 = 160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. Badania kliniczne wykazały, że sytagliptyna ma jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Warto zaznaczyć, że u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny jest zasadniczo podobna, co pozwala na ekstrapolację danych farmakokinetycznych między tymi populacjami.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na istotną rolę nerek w eliminacji sytagliptyny, przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leku. W badaniu otwartym z użyciem dawki jednorazowej analizowano farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.¹³

Dodatkowo, wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (łagodne, umiarkowane, ciężkie, w tym schyłkowa niewydolność nerek) oceniano również za pomocą analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹⁴

Wyniki badań wskazują na następujący wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu zwiększone około 1,2-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi.<sup data-drug="Simlerid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 15
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu zwiększone około 1,6-krotnie.<sup data-drug="Simlerid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 16

W przypadku powyższych grup pacjentów zwiększenie AUC nie jest uznawane za klinicznie istotne, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.¹⁷

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – obserwowano około 2-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.<sup data-drug="Simlerid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 18
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – obserwowano około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.<sup data-drug="Simlerid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 19

Warto dodać, że sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy – około 13,5% dawki zostaje usunięte w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu leku.²⁰

U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać stężenie w osoczu zbliżone do tego, jakie występuje u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Simlerid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 21

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny.²²

Należy zaznaczyć, że brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże, ze względu na to, że lek jest wydalany głównie przez nerki, nie przewiduje się istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sytagliptyny. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>23}

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁴

U osób w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak ta różnica nie jest uznawana za klinicznie istotną i nie wymaga dostosowania dawki.²⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano również u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, którym podawano pojedyncze dawki leku wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg.²⁶

W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uznaje się jednak za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę wyniki uzyskane u osób dorosłych, które wskazują na liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między dawką 50 mg a dawką 100 mg.²⁷

Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Simlerid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 28

Inne cechy charakterystyczne pacjentów

Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w badaniach fazy I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że takie cechy jak płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁹

Z tego względu nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę czy wskaźnik masy ciała (BMI).³⁰