Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Simlerid

Badania przedkliniczne stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego Simlerid, którego substancją czynną jest sytagliptyna. Obejmują one analizę toksyczności narządowej, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

Badania toksyczności sytagliptyny wykazały specyficzny wpływ na poszczególne narządy i układy w zależności od gatunku zwierzęcia oraz poziomu ekspozycji na lek. W przypadku gryzoni zaobserwowano toksyczne działanie skierowane przede wszystkim na wątrobę i nerki, ale tylko przy narażeniu ustrojowym znacząco przekraczającym poziom terapeutyczny u ludzi. Istotnym jest, że przy ekspozycji 19-krotnie przekraczającej ekspozycję u ludzi nie obserwowano żadnych negatywnych efektów.²

W badaniach na szczurach odnotowano nieprawidłowości dotyczące siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67 razy ekspozycję kliniczną. Warto podkreślić, że w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono tego typu odchyleń przy narażeniu 58-krotnym, co sugeruje zależność obserwowanych zmian od wielkości dawki.³

W badaniach na psach odnotowano szereg przemijających objawów neurologicznych przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne. Objawy te obejmowały:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę

Wymienione objawy wskazywały na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo, badania histologiczne wykazały nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy podobnym poziomie ekspozycji. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego, nie stwierdzono żadnego wpływu na powyższe parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego ekspozycję terapeutyczną u ludzi.⁵

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny, co wskazuje na brak potencjału do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.⁶

W zakresie potencjału rakotwórczego, nie zaobserwowano działania kancerogennego u myszy. Natomiast u szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, ale wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy ekspozycję u ludzi.⁷

Badania wykazały korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów. Stwierdzone zwiększenie częstości występowania guzów wątroby było prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁸

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania wpływu sytagliptyny na rozrodczość nie wykazały niepożądanego działania na płodność samic i samców szczurów w przypadku podawania leku przed kryciem i w trakcie krycia.⁹

Dodatkowo, w badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych.¹⁰

Toksyczność rozwojowa

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber). Efekty te obserwowano wyłącznie przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie terapeutyczne u ludzi.¹¹

U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹²

Przenikanie do mleka

Badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów. Stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1, co wskazuje na aktywne przenikanie substancji czynnej do mleka.¹³

Margines bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny

Wyniki badań przedklinicznych wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa sytagliptyny, z szerokim marginesem bezpieczeństwa między dawkami terapeutycznymi a dawkami wywołującymi efekty toksyczne w modelach zwierzęcych. Działania niepożądane obserwowano wyłącznie przy ekspozycjach wielokrotnie przekraczających maksymalne narażenie u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie kliniczne tych obserwacji.¹⁴