Właściwości farmakokinetyczne sylodosyny

Właściwości farmakokinetyczne sylodosyny i jej głównych metabolitów zostały szczegółowo zbadane u dorosłych mężczyzn zarówno z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) jak i bez tej dolegliwości. Oceny dokonano po pojedynczym oraz wielokrotnym podaniu dawek w zakresie od 0,1 mg do 48 mg na dobę. Istotną cechą sylodosyny jest liniowość farmakokinetyki w całym zakresie zastosowanych dawek. Warto zauważyć, że ekspozycja na główny metabolit w osoczu, czyli glukuronid sylodosyny (KMD-3213G), w stanie stacjonarnym jest około trzykrotnie wyższa niż ekspozycja na substancję macierzystą. Sylodosyna osiąga stan stacjonarny po 3 dniach leczenia, natomiast jej glukuronid po 5 dniach terapii.¹

Wchłanianie sylodosyny

Sylodosyna podawana doustnie charakteryzuje się dobrym wchłanianiem, które jest proporcjonalne do dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 32%. Badania in vitro przeprowadzone z wykorzystaniem komórek Caco-2 wykazały, że sylodosyna jest substratem P-glikoproteiny. Obecność pokarmu wywiera wpływ na parametry farmakokinetyczne – zmniejsza maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 30%, wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 1 godzinę, jednakże ma niewielki wpływ na pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC).²

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych mężczyzn w docelowym przedziale wiekowym (n = 16, średni wiek 55 ± 8 lat), po podawaniu doustnym dawki 8 mg raz na dobę bezpośrednio po śniadaniu przez 7 dni, uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:

³

Dystrybucja w organizmie

Sylodosyna charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą 0,81 l/kg. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – na poziomie 96,6%. Istotną właściwością jest brak dystrybucji do krwinek. Główny metabolit, glukuronid sylodosyny, również wykazuje znaczny stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący 91%.⁴

Metabolizm sylodosyny

Sylodosyna podlega intensywnemu procesowi metabolizmu, który zachodzi kilkoma szlakami:

• Glukuronidacja – głównie za pośrednictwem enzymu UGT2B7
• Przemiany przy udziale dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej
• Utlenianie – głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4

Głównym metabolitem wykrywanym w osoczu jest glukuronidowy koniugat sylodosyny (KMD-3213G), dla którego wykazano aktywność biologiczną w badaniach in vitro. Metabolit ten charakteryzuje się przedłużonym czasem półtrwania, wynoszącym około 24 godziny, i osiąga w osoczu stężenia około czterokrotnie wyższe niż sylodosyna. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że sylodosyna nie wykazuje potencjału hamującego ani indukującego wobec enzymów cytochromu P450.⁵

Eliminacja leku

W badaniach z zastosowaniem sylodosyny znakowanej izotopem 14C wykazano, że po 7 dniach od podania doustnego odzysk radioaktywności wynosił około 33,5% w moczu oraz 54,9% w kale. Klirens całkowity sylodosyny w organizmie to około 0,28 l/h/kg. Lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów, a ilości niezmienionego leku wykrywane w moczu są bardzo małe. Końcowy okres półtrwania sylodosyny wynosi około 11 godzin, natomiast jej glukuronidu około 18 godzin.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Ekspozycja na sylodosynę oraz jej główne metabolity nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem pacjenta. Prawidłowość ta utrzymuje się nawet u osób powyżej 75. roku życia.⁷

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki sylodosyny u pacjentów poniżej 18. roku życia.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniu z zastosowaniem dawki pojedynczej nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce sylodosyny u dziewięciu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) w porównaniu do dziewięciu zdrowych ochotników. Interpretując te wyniki, należy zachować ostrożność, ponieważ pacjenci włączeni do badania mieli prawidłowe wskaźniki biochemiczne świadczące o prawidłowej funkcji metabolicznej, a zostali zakwalifikowani jako osoby z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wyłącznie na podstawie obecności wodobrzusza i encefalopatii wątrobowej. Farmakokinetyka sylodosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie była przedmiotem badań.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu po podaniu pojedynczej dawki u pacjentów z łagodnymi (n = 8) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8) stwierdzono, że ekspozycja na niezwiązaną sylodosynę była zwiększona w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (n = 8). Zwiększenie to wyrażało się w:

• Wzroście Cmax – średnio 1,6-krotnie
• Wzroście AUC – średnio 1,7-krotnie

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 5) ekspozycja na sylodosynę była jeszcze bardziej podwyższona:

• Wzrost Cmax – 2,2-krotnie
• Wzrost AUC – 3,7-krotnie

Również ekspozycja na główne metabolity, glukuronid sylodosyny i KMD3293, była zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Monitorowanie stężenia sylodosyny w osoczu podczas badania klinicznego fazy III wykazało, że po 4 tygodniach leczenia stężenia całkowitej sylodosyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n = 70) nie różniły się od stężeń obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n = 155). Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 7) stężenia były średnio dwukrotnie wyższe.¹¹

Szczegółowa analiza danych bezpieczeństwa pochodzących ze wszystkich badań klinicznych nie wykazała, aby łagodne zaburzenia czynności nerek (n = 487) stanowiły dodatkowe zagrożenie podczas terapii sylodosyną w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n = 955). Nie stwierdzono zwiększonego występowania działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy czy niedociśnienie ortostatyczne. W związku z tym, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.¹²

Ze względu na ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 35), zaleca się u nich zmniejszenie dawki początkowej do 4 mg. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Silodosin Accord u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹³