Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Sedaconda

Sedaconda (izofluran 100% V/V) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków do znieczulenia ogólnego, węglowodorów chlorowcowanych, stosowanych w obrębie układu nerwowego. Kod ATC preparatu to N01AB06. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Mechanizm działania

Izofluran wykazuje podwójne działanie: uspokajające i znieczulające. Chociaż dokładny mechanizm działania znieczulającego nie został w pełni poznany, przyjmuje się, że wziewne leki znieczulające, w tym izofluran, modyfikują funkcje neuronalne poprzez modulację procesów synaptycznych – zarówno pobudzających, jak i hamujących. Działanie znieczulające izofluranu zachodzi poprzez wielorakie mechanizmy, wśród których wyróżnia się:

• Działanie agonistyczne na kanały jonowe bramkowane neuroprzekaźnikami, szczególnie receptory kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) oraz glicyny
• Antagonistyczne oddziaływanie na receptory N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w ośrodkowym układzie nerwowym, co prowadzi do wywoływania amnezji i uśpienia

Warto podkreślić, że wziewne leki znieczulające, w tym izofluran, oddziałują również na poziomie rdzenia kręgowego, przyczyniając się do zwiotczenia mięśni szkieletowych oraz hamowania aferentnych sygnałów nocyceptywnych.²

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów poddawanych wentylacji mechanicznej izofluran wykazuje zależną od dawki zdolność indukowania sedacji o zwiększającej się głębokości. Efekt ten obserwuje się przy końcowo-wydechowych stężeniach w zakresie od około 0,2% do 1,0%. Istotną właściwością farmakokinetyczną izofluranu jest jego niska rozpuszczalność w krwi (współczynnik podziału krew/gaz wynosi 1,4), co umożliwia szybki i przewidywalny zarówno początek działania sedacyjnego, jak i powrót do stanu świadomości po zakończeniu podawania leku.³

Czas powrotu do świadomości, mierzony jako czas do osiągnięcia wyniku RASS ≥0 (spokój i czujność) oraz powrót funkcji poznawczych ocenianych przez zdolność do wykonywania poleceń werbalnych, zazwyczaj występuje w przedziale 10-60 minut po zakończeniu podawania izofluranu.⁴

Działanie izofluranu na układ krążenia charakteryzuje się zmniejszeniem ciśnienia tętniczego, które jest bezpośrednio proporcjonalne do zwiększania stężenia leku. Zjawisko to jest głównie związane z rozszerzeniem naczyń obwodowych.⁵

Istotnym klinicznie efektem jest działanie bronchodylatacyjne izofluranu, które obserwuje się przy stężeniach końcowo-wydechowych równych 0,6% lub większych. Mechanizm ten polega na zmniejszeniu napięcia mięśni gładkich dróg oddechowych i jest szczególnie cenny u pacjentów opornych na działanie beta-agonistów. Przypuszcza się, że w procesie tym pośredniczy tlenek azotu oraz prostaglandyny uwalniane przez śródbłonek.⁶

Przy stężeniach końcowo-wydechowych wynoszących około 0,8-0,9% zaobserwowano działanie przeciwpadaczkowe izofluranu.⁷

Należy także zwrócić uwagę na właściwości wazodylatacyjne izofluranu w obrębie naczyń mózgowych.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Sedaconda do sedacji pacjentów wentylowanych mechanicznie z wykorzystaniem urządzenia Sedaconda ACD została przeprowadzona w ramach randomizowanego, kontrolowanego, otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego SED001. Badanie obejmowało zróżnicowaną grupę pacjentów chirurgicznych i medycznych ze średnim uproszczonym wynikiem w skali SAPS II (Simplified Acute Physiology Score II) wynoszącym 43,1 (±17,7), którzy wymagali wentylacji mechanicznej oraz osiągnięcia docelowej głębokości sedacji w skali RASS od -1 do -4.⁹

Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej izofluran (n=150) lub propofol (n=151) jako jedyny lek sedacyjny przez okres do 48±6 godzin lub do ekstubacji, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Dożylne leki opioidowe podawano według potrzeb, zgodnie z oceną w skali bólu behawioralnego (Behavioural Pain Scale, BPS). Pacjenci, którzy pozostawali zaintubowani po upływie 48±6 godzin, byli przenoszeni do standardowego schematu leczenia.¹⁰

Punkty końcowe w ocenie skuteczności

Skuteczność sedacji

W badaniu SED001 wykazano, że produkt leczniczy Sedaconda nie ustępuje (non-inferiority) propofolowi pod względem proporcji czasu, w którym pacjenci znajdowali się w zakresie docelowej głębokości sedacji (RASS od -1 do -4). Różnica w proporcjach między grupą izofluranu a propofolu wyniosła średnio -0,452% (95% CI: -2,996 do 2,093). W obu grupach pacjenci znajdowali się w docelowym zakresie sedacji przez ponad 90% czasu trwania terapii. Średnie wyniki w skali RASS w pierwszym i drugim dniu leczenia były porównywalne między obiema grupami.¹¹

W przypadku pacjentów leczonych izofluranem średnia szybkość przepływu wynosiła 0,4 (±0,2) mL/godzinę na minutę wentylacji, co przekładało się na średnie końcowo-wydechowe stężenie izofluranu na poziomie 0,45% (±0,2%).¹²

Czas do wybudzenia i ekstubacji

W badaniu SED001 mediana czasu do osiągnięcia wartości RASS ≥0 (stan czujności i spokoju) po zakończeniu 48-godzinnego okresu sedacji wyniosła 20 minut (IQR: 10-30) w grupie izofluranu, w porównaniu do 30 minut (IQR: 11-120) w grupie propofolu.¹³

Czas do ekstubacji był stosunkowo krótki w obu badanych grupach. U pacjentów otrzymujących izofluran mediana czasu do ekstubacji wyniosła 30 minut (IQR: 10-136), natomiast u pacjentów z grupy propofolu – 40 minut (IQR: 18-125). Warto podkreślić, że w ciągu dwóch godzin ekstubowano około 75% wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu.¹⁴

Zapotrzebowanie na leki opioidowe i ocena bólu

W trakcie badania SED001 analgezję opioidową zastosowano u ponad 98% pacjentów, przy czym większość otrzymywała sufentanyl. Istotną obserwacją jest fakt, że zapotrzebowanie na opioidy było znacząco mniejsze w grupie leczonej izofluranem w porównaniu do grupy otrzymującej propofol w całym okresie sedacji (p=0,004). Pomimo różnic w zapotrzebowaniu na opioidy, średnie wyniki w skali bólu behawioralnego (BPS) utrzymywały się na niskim poziomie i były porównywalne między obiema grupami leczenia, z medianą wynoszącą 3,1 w obu grupach.¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie dysponujemy danymi dotyczącymi skuteczności izofluranu u dzieci pochodzącymi z kontrolowanych badań klinicznych, jednakże izofluran był stosowany jako lek sedacyjny w populacji pediatrycznej. W kilku niewielkich badaniach dawki sedacyjne stosowane u dzieci były zbliżone do tych stosowanych u dorosłych, z końcowo-wydechowym stężeniem izofluranu w zakresie od 0,3% do 0,9%.¹⁶

W kilku badaniach odnotowano odwracalne zaburzenia neurologiczne u dzieci, głównie po przedłużonej sedacji izofluranem trwającej ponad 24 godziny. Co istotne, przy sedacji trwającej 12 godzin lub krócej zwykle nie obserwowano zaburzeń neurologicznych. Zgłaszane objawy neurologiczne obejmowały:

• Ataksję
• Pobudzenie
• Niezamierzone ruchy
• Omamy
• Splątanie

Wymienione objawy mogły utrzymywać się do 72 godzin po zakończeniu terapii. W jednym z badań zaobserwowano, że wszyscy pacjenci, u których wystąpiły zaburzenia neurologiczne, otrzymali co najmniej 70 MAC-godzin izofluranu. Warto podkreślić, że objawy te ustępowały w ciągu 2 godzin od odstawienia izofluranu i odpowiadały na leczenie farmakologiczne stosowane w przypadku zespołu odstawienia opioidów. ^{24 godziny. Zwykle nie obserwowano zaburzeń neurologicznych podczas sedacji izofluranem przez 12 godzin lub krócej. Zgłaszane objawy neurologiczne obejmowały ataksję, pobudzenie, niezamierzone ruchy, omamy i splątanie utrzymujące się do 72 godzin. W jednym badaniu wszyscy pacjenci wykazujący zaburzenia neurologiczne otrzymali co najmniej 70 MAC-godzin izofluranu. Objawy ustąpiły w ciągu 2 godzin od odstawienia izofluranu i odpowiadały na leczenie farmakologiczne związane z odstawieniem opioidów.”>17}

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek przedstawiania wyników badań produktu leczniczego Sedaconda w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży podczas sedacji pacjentów wentylowanych mechanicznie.¹⁸