Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Ropiwakaina stanowi czysty S-(-)-enancjomer charakteryzujący się centrum chiralności. Wykazuje bardzo dobrą rozpuszczalność w tłuszczach, co wpływa na jej dystrybucję w organizmie. Metabolity ropiwakainy również posiadają działanie miejscowo znieczulające, jednak ich siła działania jest stosunkowo słaba, a czas oddziaływania krótszy w porównaniu do związku macierzystego.¹

Istotną cechą farmakokinetyki ropiwakainy jest jej liniowy charakter, gdzie stężenie maksymalne w osoczu jest proporcjonalne do zastosowanej dawki. Stężenie osoczowe leku zależy od trzech głównych czynników: zastosowanej dawki, sposobu podania oraz unaczynienia miejsca podania.²

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu zewnątrzoponowym ropiwakaina wykazuje całkowite i dwufazowe wchłanianie z charakterystycznym okresem półtrwania przebiegającym w dwóch fazach, trwającym od 14 minut do 4 godzin u pacjentów dorosłych. Powolne wchłanianie z przestrzeni zewnątrzoponowej stanowi czynnik ograniczający szybkość eliminacji leku, co tłumaczy dłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu zewnątrzoponowym w porównaniu do podania donaczyniowego.³

W czasie ciągłego wlewu do przestrzeni zewnątrzoponowej lub z dostępu pomiędzy mięśniami pochyłymi obserwuje się wzrost całkowitego stężenia osoczowego ropiwakainy. Zjawisko to związane jest z pooperacyjnym zwiększeniem stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny, głównego białka wiążącego ropiwakainę w osoczu. Całkowita frakcja niezwiązana leku w osoczu stanowi około 6%, przy czym wahania stężenia tej aktywnej farmakologicznie frakcji są znacząco mniejsze niż zmiany całkowitego stężenia osoczowego.⁴

Ropiwakaina charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą 47 litrów po podaniu dożylnym. Lek łatwo przenika przez barierę łożyskową, szybko uzyskując równowagę stężenia frakcji niezwiązanej w osoczu matki i płodu. Ze względu na mniejszy stopień wiązania z białkami osocza u płodu, całkowite stężenie osoczowe u płodu jest niższe niż u matki.⁵

Metabolizm i eliminacja

Ropiwakaina charakteryzuje się następującymi parametrami farmakokinetycznymi u osób dorosłych:⁶

• Średni całkowity klirens osoczowy: 440 ml/min
• Klirens nerkowy: 1 ml/min
• Okres półtrwania w fazie końcowej po podaniu dożylnym: 1,8 godziny

Lek podlega umiarkowanemu lub niskiemu wychwytowi wątrobowemu, a jego poziom eliminacji wątrobowej jest uzależniony od stężenia frakcji niezwiązanej z białkami osocza. Pooperacyjny wzrost stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji niezwiązanej ropiwakainy wskutek zwiększonego wiązania z białkami. W konsekwencji obniża się całkowity klirens leku, co prowadzi do wzrostu całkowitego stężenia ropiwakainy w osoczu, obserwowanego zarówno u pacjentów pediatrycznych, jak i dorosłych. Istotne jest, że klirens niezwiązanej ropiwakainy pozostaje stabilny, co potwierdza niezmienione stężenie frakcji niezwiązanej w trakcie wlewu pooperacyjnego.⁷

To właśnie niezwiązana frakcja ropiwakainy odpowiada za ogólnoustrojowe efekty farmakodynamiczne oraz potencjalną toksyczność leku.⁸

Wskaźnik średniego usuwania ropiwakainy z wątroby wynosi około 0,4.⁹ Ropiwakaina podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie poprzez hydroksylowanie związków aromatycznych. Po podaniu dożylnym aż 86% dawki jest wydalane z moczem, z czego jedynie około 1% stanowi substancja czynna w niezmienionej postaci.¹⁰

Główne metabolity ropiwakainy i ich wydalanie z moczem:¹¹

• 3-hydroksyropiwakaina – główny metabolit, 37% wydalane z moczem, głównie w postaci sprzężonej; w osoczu występuje w śladowym stężeniu zarówno w formie sprzężonej, jak i niesprzężonej
• 4-hydroksyropiwakaina – wydalanie z moczem na poziomie 1-3%
• N-odalkilowany metabolit – wydalanie z moczem na poziomie 1-3%
• 4-hydroksy-odalkilowany metabolit – wydalanie z moczem na poziomie 1-3%

W badaniach in vivo nie wykazano racemizacji ropiwakainy, a u dzieci powyżej 1 roku życia obserwuje się podobny układ metabolitów jak u dorosłych.¹²

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Właściwości farmakokinetyczne ropiwakainy u dzieci określono na podstawie analizy populacyjnej obejmującej 192 pacjentów w wieku od 0 do 12 lat. U dzieci kluczowe parametry farmakokinetyczne, takie jak stężenie niezwiązanej ropiwakainy, klirens 3-hydroksyropiwakainy (PPX) oraz objętość dystrybucji, są determinowane przez kilka czynników:¹³

• masa ciała (najważniejszy czynnik)
• wiek
• dojrzałość metaboliczna wątroby

Dojrzałość metaboliczna u dzieci osiągana jest w różnym wieku dla poszczególnych procesów:¹⁴

• Dojrzałość metaboliczna dla klirensu wątrobowego ropiwakainy – osiągana w wieku 3 lat
• Dojrzałość dla syntezy 3-hydroksyropiwakainy – osiągana w wieku 1 roku
• Maksymalny poziom dystrybucji niezwiązanej ropiwakainy – osiągany w wieku 2 lat
• Objętość niezwiązanej 3-hydroksyropiwakainy – zależna jedynie od masy ciała

U pacjentów pediatrycznych metabolit 3-hydroksyropiwakaina charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania i niższym klirensem niż związek macierzysty, co może prowadzić do jego kumulacji, szczególnie przy podaniu zewnątrzoponowym.¹⁵

Klirens niezwiązanej ropiwakainy u dzieci w wieku 6 miesięcy osiąga wartości porównywalne z parametrami obserwowanymi u osób dorosłych. Podobnie jak u dorosłych, pooperacyjny wzrost stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny nie wpływa na całkowity klirens ropiwakainy.¹⁶

Parametry farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży

BW – Średnia masa ciała w zależności od wieku na podstawie danych WHO
Clu – Klirens niezwiązanej ropiwakainy
Vu – Objętość dystrybucji niezwiązanej ropiwakainy
CL – Całkowity klirens ropiwakainy
T1/2 – Okres półtrwania ropiwakainy
T1/2PPX – Okres półtrwania PPX (3-hydroksyropiwakainy)

Charakterystyka ekspozycji ogólnoustrojowej u dzieci wykazuje pewne odrębności w zależności od wieku. Średnie maksymalne stężenie formy niezwiązanej w osoczu (Cumax) po pojedynczej blokadzie krzyżowej jest najwyższe u noworodków, a czas osiągnięcia tego stężenia skraca się wraz z wiekiem. Symulowane średnie maksymalne stężenia formy niezwiązanej w osoczu na koniec 72-godzinnej infuzji zewnątrzoponowej przy zastosowaniu zalecanych dawek są wyższe u noworodków w porównaniu z niemowlętami i starszymi dziećmi.¹⁷

Szczegóły dotyczące stężenia formy niezwiązanej po blokadzie krzyżowej

U dzieci w wieku 6 miesięcy, po modyfikacji dawkowania dla ciągłej infuzji zewnątrzoponowej, klirens formy niezwiązanej ropiwakainy osiąga 34% poziomu obserwowanego u dorosłych, a poziom niezwiązanego metabolitu PPX (3-hydroksyropiwakainy) osiąga 71% wartości obserwowanej u dorosłych.¹⁸

Ekspozycja ogólnoustrojowa na ropiwakainę wykazuje zależność od wieku pacjenta pediatrycznego:¹⁹

• Największa ekspozycja – u noworodków
• Nieco mniejsza ekspozycja – u niemowląt między 1 a 6 miesiącem życia
• Najmniejsza ekspozycja – u starszych dzieci

Różnice te wynikają z niedojrzałości metabolicznej wątroby u młodszych pacjentów i są częściowo kompensowane przez zalecane 50% obniżenie dawki dla ciągłej infuzji u dzieci poniżej 6 miesiąca życia.

Symulacje farmakokinetyczne oparte na analizie populacyjnej wykazują, że aby osiągnąć poziom toksyczności ogólnoustrojowej, dawka rekomendowana dla pojedynczej blokady krzyżowej musiałaby wzrosnąć o współczynnik 2,7 w młodszej grupie wiekowej i aż o współczynnik 7,4 w przedziale wiekowym 1-10 lat (przy przedziale ufności 90%). Dla ciągłej infuzji zewnątrzoponowej odpowiednie współczynniki wynoszą 1,8 i 3,8.²⁰

Farmakokinetyka przy blokadzie nerwów obwodowych u dzieci

W badaniach przeprowadzonych u dzieci w wieku od 1 do 12 roku życia (n=22) z jednorazowym blokiem nerwu biodrowo-pachwinowego/nerwu biodrowo-podbrzusznego przy zastosowaniu ropiwakainy w dawce 3 mg/kg (5 mg/ml), wykazano gwałtowne wchłanianie leku. Maksymalne stężenie w osoczu osiągano w czasie 15-64 minut od rozpoczęcia podawania. Dla całkowitej ropiwakainy, średnia wartość Cmax wynosiła 1,5 ± 0,9 mg/l (najwyższa odnotowana wartość to 4,8 mg/l), przy średnim okresie półtrwania eliminacji wynoszącym 2,0 ± 1,7 godziny. Obliczone stężenie niezwiązanej frakcji w osoczu po 30 minutach wynosiło 0,05 ± 0,03 mg/l, z zakresem Cmax od 0,02 do 0,136 mg/l.²¹

Symulacje farmakokinetyczne oparte na analizie populacyjnej dla dzieci w wieku 1-12 lat, otrzymujących 3 mg/kg ropiwakainy do jednorazowej blokady nerwów obwodowych (biodrowo-pachwinowych), wskazują, że:²²

• Mediana maksymalnego stężenia niezwiązanej frakcji osiągana jest po 0,8 godz. i wynosi 0,0347 mg/l (jedna dziesiąta progu toksyczności wynoszącego 0,34 mg/l)
• Górny 90%-owy przedział ufności dla maksymalnego stężenia osoczowego niezwiązanej frakcji wynosi 0,074 mg/l (jedna piąta progu toksyczności)

Wpływ techniki ultrasonograficznej na parametry farmakokinetyczne

Badania porównawcze dotyczące farmakokinetyki jednorazowego wstrzyknięcia ropiwakainy 5 mg/ml do blokady nerwu biodrowo-pachwinowego/nerwu biodrowo-podbrzusznego wykazały istotne różnice pomiędzy metodami lokalizacji:²³

• Techniki z wykorzystaniem ultrasonografii w porównaniu do tradycyjnych metod lokalizacji wykazują:
  • Wzrost Cmax o 45-56%
  • Wzrost poziomów AUC
  • Skrócenie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 19%

Ze względu na te różnice, przy stosowaniu technik ultrasonograficznych zaleca się stosowanie niższych dawek ropiwakainy.