Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Requip 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Requip

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania ropinirolu obejmują szereg aspektów toksykologicznych, w tym wpływ na rozrodczość, ocenę toksyczności ogólnej, potencjał genotoksyczny i rakotwórczy oraz farmakologię bezpieczeństwa. Dane te mają istotne znaczenie dla zrozumienia pełnego profilu bezpieczeństwa ropinirolu w kontekście klinicznym.¹

Wpływ na rozrodczość

W badaniach nad płodnością przeprowadzonych na samicach szczurów zaobserwowano wpływ ropinirolu na proces implantacji zarodka. Efekt ten związany był z obniżeniem stężenia prolaktyny przez ropinirol. Należy jednak podkreślić, że u ludzi prolaktyna nie jest hormonem niezbędnym do prawidłowego zagnieżdżenia zarodka, co stanowi istotną różnicę międzygatunkową.²

Badania na ciężarnych samicach szczurów wykazały kilka istotnych efektów toksycznych zależnych od dawki ropinirolu:

• Dawka 60 mg/kg masy ciała na dobę (średnie AUC u szczurów około 2-krotnie większe od maksymalnej wartości AUC podczas stosowania maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka – MRHD) powodowała zmniejszenie masy ciała płodów
• Dawka 90 mg/kg masy ciała na dobę (około 3-krotnie większe AUC w porównaniu do MRHD) prowadziła do zwiększonego obumierania płodów
• Dawka 150 mg/kg masy ciała na dobę (około 5-krotnie większe AUC w porównaniu do MRHD) wywoływała wady wrodzone palców

Istotne jest, że nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów przy dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę (około 4-krotnie większe AUC w porównaniu do MRHD). Podobnie, nie wykazano wpływu na organogenezę u królików przy zastosowaniu samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (9,5-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD).³

Szczególną uwagę zwraca interakcja z L-dopą u królików. Stosowanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD) w połączeniu z doustnie podawaną L-dopą wiązało się z częstszym występowaniem i wyższym stopniem ciężkości wad wrodzonych palców niż w przypadku monoterapii L-dopą.⁴

Profil toksyczności ogólnej

Toksyczność ropinirolu wynika przede wszystkim z jego mechanizmu działania farmakologicznego jako agonisty receptorów dopaminowych. Obserwowane efekty toksyczne obejmowały:

• Zmiany zachowania
• Hipoprolaktynemię (zmniejszenie stężenia prolaktyny we krwi)
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi
• Zwolnienie czynności serca
• Opadanie powiek
• Ślinienie się

W badaniach długoterminowych jedynie u szczurów albinosów, otrzymujących największą dawkę ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę), zaobserwowano degenerację siatkówki. Efekt ten jest prawdopodobnie związany ze zwiększoną ekspozycją na światło u tych zwierząt, które charakteryzują się brakiem pigmentu ochronnego w oku.⁵

Potencjał genotoksyczny

Ropinirol został poddany kompleksowej ocenie potencjału genotoksycznego zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. W żadnym z przeprowadzonych testów nie zaobserwowano działania genotoksycznego, co wskazuje na brak potencjału mutagennego lub klastogennego badanej substancji.⁶

Potencjał rakotwórczy

Dwuletnie badania przeprowadzone na myszach i szczurach z zastosowaniem ropinirolu w dawkach do 50 mg/kg masy ciała na dobę nie wykazały działania rakotwórczego u myszy. U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu były:

• Rozrost komórek Leydiga w jądrach
• Gruczolak jądra

Zmiany te były wywołane przez hipoprolaktynemię związaną z działaniem ropinirolu. Istotne jest, że efekty te uważane są za zjawisko specyficzne gatunkowo dla szczurów i nie stanowią zagrożenia w kontekście klinicznego zastosowania ropinirolu u ludzi.⁷

Farmakologia bezpieczeństwa

Badania in vitro wykazały, że ropinirol ma potencjał do hamowania prądów uwarunkowanych kanałem hERG (human Ether-à-go-go-Related Gene), który jest istotny dla prawidłowej repolaryzacji kardiomiocytów. Wartość IC50 dla tego efektu jest jednak 5-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia ropinirolu w osoczu u pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę (24 mg na dobę). Stosunek ten zapewnia istotny margines bezpieczeństwa w kontekście potencjalnego wpływu leku na repolaryzację komórek mięśnia sercowego.⁸