Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Analiza danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania klobetazolu propionianu, substancji czynnej preparatu NOVATE w postaci kremu (0,5 mg/g), opiera się na badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, ze szczególnym uwzględnieniem oceny potencjalnego działania rakotwórczego, wpływu na płodność oraz działania teratogennego.¹

Badania potencjalnego działania rakotwórczego

W dostępnej dokumentacji przedklinicznej brak jest długookresowych badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze klobetazolu propionianu. Nie przeprowadzono szczegółowych badań karcynogenności z zastosowaniem tego glikokortykosteroidu.²

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały zróżnicowany wpływ klobetazolu propionianu na płodność w zależności od płci i zastosowanej dawki. W przypadku samców szczurów, którym podawano klobetazol doustnie w dawkach sięgających nawet 50 mg/kg masy ciała na dobę, nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płodność.³

W przeciwieństwie do samców, u samic szczurów odnotowano istotne zaburzenia reprodukcyjne po zastosowaniu wysokich dawek klobetazolu. Zjawiska te obejmowały:⁴

• Zwiększenie liczby wchłoniętych embrionów
• Zmniejszenie liczby żywych płodów

Działanie teratogenne

Badania przedkliniczne wykazały, że klobetazol propionian charakteryzuje się silniejszym działaniem teratogennym w porównaniu do kortykosteroidów o słabszym potencjale. Efekt ten został potwierdzony w badaniach na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.⁵

W badaniach na myszach po podaniu podskórnym klobetazolu zaobserwowano:⁶

• Działanie fetotoksyczne – występujące po dawce 1 mg/kg masy ciała
• Działanie teratogenne – obserwowane już po dawce 0,03 mg/kg masy ciała
• Specyficzne wady rozwojowe obejmujące:
  • Rozszczepienie podniebienia
  • Zmiany w budowie szkieletu

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że dawki podawane w badaniach na myszach stanowiły odpowiednio około 0,01 i 0,33 dawek klobetazolu, które ulegają wchłonięciu po zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego NOVATE.⁷

W badaniach na królikach po podskórnym podaniu klobetazolu w dawkach 3 i 10 μg/kg masy ciała zaobserwowano następujące nieprawidłowości rozwojowe u płodów:⁸

• Rozszczepienie podniebienia
• Zmiany w budowie szkieletu
• Powstanie szczeliny czaszki

Dawki zastosowane w badaniach na królikach stanowiły zaledwie 0,01 i 0,003 dawek klobetazolu, które ulegają wchłonięciu po zastosowaniu miejscowym produktu NOVATE.⁹

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne wskazują na potencjalne ryzyko teratogenne związane ze stosowaniem klobetazolu propionianu nawet w bardzo niskich dawkach. Jest to szczególnie istotne w kontekście stosowania preparatu NOVATE u kobiet w ciąży, gdyż dawki wywołujące działanie teratogenne w modelach zwierzęcych są znacząco niższe niż dawki wchłaniane systemowo po miejscowym zastosowaniu produktu. Należy podkreślić, że wysokopotężne kortykosteroidy, do których należy klobetazol propionian, wykazują silniejsze działanie teratogenne w porównaniu z kortykosteroidami o słabszym działaniu.¹⁰