Właściwości farmakodynamiczne
Nonpres 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne eplerenonu

Eplerenon, substancja czynna leku Nonpres, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów aldosteronu i jest oznaczony kodem ATC: C03DA04. Jest to lek o istotnym znaczeniu w terapii chorób sercowo-naczyniowych, działający poprzez blokowanie receptorów mineralokortykosteroidowych.¹

Mechanizm działania

Eplerenon charakteryzuje się względną swoistością wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Głównym mechanizmem działania leku jest zapobieganie wiązaniu aldosteronu, kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który odgrywa zasadniczą rolę w regulacji ciśnienia tętniczego i patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych.²

Efekty farmakodynamiczne

Badania wykazały, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy. Jest to związane ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny, co stanowi przykład regulacji w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Co istotne, pomimo zwiększonej aktywności reninowej osocza i zwiększonego stężenia krążącego aldosteronu, nie obserwuje się zmniejszenia skuteczności działania eplerenonu.³

W badaniach nad różnymi dawkami eplerenonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (w klasach II-IV według klasyfikacji NYHA), stwierdzono, że dodanie eplerenonu do standardowego leczenia prowadzi do przewidywanego, zależnego od dawki zwiększenia stężenia aldosteronu. Podobną zależność zaobserwowano w ramach badania cząstkowego EPHESUS, gdzie terapia eplerenonem skutkowała istotnym statystycznie wzrostem stężenia aldosteronu. Obserwacje te potwierdzają skuteczność eplerenonu w blokowaniu receptorów dla mineralokortykosteroidów w różnych populacjach pacjentów.⁴

Badania kliniczne eplerenonu

Badanie EPHESUS

Badanie EPHESUS było kluczowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, trwającym 3 lata. Wzięło w nim udział 6632 pacjentów z ostrym zawałem serca (MI), zaburzoną czynnością lewej komory (określoną na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory [LVEF] ≤ 40%) i klinicznymi objawami niewydolności serca.⁵

Metodologia badania zakładała włączenie pacjentów do terapii eplerenonem lub placebo w ciągu 3 do 14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca. Leczenie rozpoczynano od dawki 25 mg raz na dobę, jako terapię dodaną do standardowego leczenia. W ciągu 4 tygodni dawkę zwiększano do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, pod warunkiem, że stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l.<sup data-drug="Nonpres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu 3 do 14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca uczestnicy otrzymywali eplerenon lub placebo jako terapię dodaną do standardowego leczenia, w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 6

Podczas badania, pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, które obejmowało:

• kwas acetylosalicylowy (92% pacjentów)
• inhibitory ACE (90% pacjentów)
• beta-adrenolityki (83% pacjentów)
• azotany (72% pacjentów)
• diuretyki pętlowe (66% pacjentów)
• inhibitory reduktazy HMG CoA (60% pacjentów)

⁷

Wyniki badania EPHESUS

W badaniu EPHESUS zdefiniowano dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe: śmiertelność całkowitą oraz złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁸

Wyniki badania wykazały, że:

• W grupie przyjmującej eplerenon zmarło 14,4% uczestników, w porównaniu do 16,7% uczestników przyjmujących placebo (zgon z jakiejkolwiek przyczyny).
• Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% uczestników w grupie eplerenonu oraz u 30,0% uczestników w grupie placebo.

⁹

Na podstawie tych wyników stwierdzono, że terapia eplerenonem w porównaniu do placebo zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% przedział ufności, 0,75-0,96; p=0,008), głównie poprzez zmniejszenie umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Dodatkowo ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych zostało zmniejszone o 13% w grupie otrzymującej eplerenon (ryzyko względne 0,87; 95% przedział ufności, 0,79-0,95; p=0,002).¹⁰

Bezwzględna redukcja ryzyka dla punktów końcowych śmiertelności całkowitej oraz śmiertelności i (lub) hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3 i 3,3%. Warto zaznaczyć, że skuteczność kliniczna została początkowo wykazana głównie u uczestników w wieku poniżej 75 lat, podczas gdy korzyści z leczenia u chorych w wieku powyżej 75 lat nie są jednoznaczne.¹¹

W aspekcie funkcjonalnym, wydolność serca według klasyfikacji NYHA uległa poprawie lub pozostała bez zmian u istotnie statystycznie większego odsetka uczestników otrzymujących eplerenon w porównaniu do placebo.¹²

Bezpieczeństwo leczenia w badaniu EPHESUS

Analiza bezpieczeństwa wykazała, że częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Z kolei częstość występowania hipokaliemii była niższa w grupie eplerenonu i wyniosła 0,5% w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001).<sup data-drug="Nonpres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p 13

W zakresie parametrów elektrokardiograficznych, nie zaobserwowano jednorodnego wpływu eplerenonu na częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, czy odstępu PR, lub QT u 147 zdrowych osób badanych podczas badań farmakokinetycznych.¹⁴

Badanie EMPHASIS-HF

Badanie EMPHASIS-HF oceniało wpływ eplerenonu dodanego do standardowej terapii na wyniki leczenia pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa funkcyjna II wg NYHA).¹⁵

Do badania zakwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria:

• Wiek co najmniej 55 lat
• LVEF ≤ 30% lub ≤35%, dodatkowo do czasu trwania zespołu QRS >130 msec
• Hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania lub stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) wynoszące co najmniej 250 pg/ml lub stężenie aminopro-BNP w osoczu wynoszące co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet)

^{130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. brain natriuretic peptide − BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/ml lub stężenie aminopro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet).”>16}

Protokół leczenia zakładał stosowanie eplerenonu w dawce początkowej 25 mg raz na dobę, a następnie, po 4 tygodniach, zwiększenie do 50 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. W przypadku pacjentów z przewidywanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie 30-49 ml/min/1,73 m², stosowano zmodyfikowany schemat dawkowania – dawka początkowa wynosiła 25 mg podawana co drugą dobę, z możliwością zwiększenia do 25 mg raz na dobę.<sup data-drug="Nonpres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach została zwiększona do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 17

W badaniu wzięło udział łącznie 2737 uczestników, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej eplerenon lub placebo jako uzupełnienie terapii podstawowej. Warto podkreślić, że terapia podstawowa obejmowała:

• Leki moczopędne (85% pacjentów)
• Inhibitory ACE (78% pacjentów)
• Antagonistów receptora angiotensyny II (19% pacjentów)
• Leki beta-adrenolityczne (87% pacjentów)
• Leki przeciwzakrzepowe (88% pacjentów)
• Leki zmniejszające stężenie cholesterolu (63% pacjentów)
• Glikozydy naparstnicy (27% pacjentów)

¹⁸

Charakterystyka populacji badanej wskazywała na średnią LVEF wynoszącą około 26% oraz średni czas trwania zespołu QRS wynoszący około 122 msec. Większość uczestników (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy poprzedzających randomizację, z czego około połowa z powodu niewydolności serca. Około 20% pacjentów miało wszczepialne defibrylatory lub korzystało z terapii resynchronizacyjnej (CRT).¹⁹

Wyniki badania EMPHASIS-HF

Pierwotny punkt końcowy, zdefiniowany jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca, wystąpił u 249 uczestników (18,3%) w grupie pacjentów otrzymujących eplerenon i 356 uczestników (25,9%) w grupie placebo (ryzyko względne [RR] 0,63; 95% przedział ufności [CI] 0,54-0,74; p <0,001). Efekt terapeutyczny eplerenonu na pierwotny punkt końcowy był spójny we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentów.<sup data-drug="Nonpres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwotny punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca wystąpiły u 249 uczestników (18,3%) w grupie pacjentów otrzymujących eplerenon i 356 uczestników (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p 20

Analiza wtórnych punktów końcowych wykazała, że:

• Zgon z jakiejkolwiek przyczyny odnotowano u 171 uczestników (12,5%) w grupie otrzymującej eplerenon oraz 213 uczestników (15,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p = 0,008)
• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych odnotowano u 147 (10,8%) uczestników w grupie otrzymującej eplerenon i 185 (13,5%) w grupie otrzymującej placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p=0,01)

²¹

Bezpieczeństwo leczenia w badaniu EMPHASIS-HF

W trakcie badania hiperkaliemię (stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l) odnotowano u 158 uczestników (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 uczestników (7,2%) w grupie placebo (p< 0,001). Z kolei hipokaliemia, definiowana jako stężenie potasu w surowicy <4,0 mmol/l, występowała rzadziej w grupie otrzymującej eplerenon (38,9%) w porównaniu z grupą placebo (48,4%), a różnica ta była statystycznie istotna (p<0,0001).^{5,5 mmol/l) odnotowano u 158 uczestników (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 uczestników (7,2%) w grupie placebo (p< 0,001). Hipokaliemia, definiowana na podstawie stężenia potasu w surowicy <4,0 mmol/l była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p22}

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono badań oceniających zastosowanie eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca.²³

W 10-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (wiek od 4 do 16 lat, n=304), podawanie eplerenonu w dawkach (od 25 mg do 100 mg raz na dobę) powodujących narażenie organizmu podobne jak u pacjentów dorosłych, nie skutkowało efektywnym zmniejszeniem ciśnienia krwi.²⁴

W tym badaniu, jak również w rocznym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 149 uczestników w wieku od 5 do 17 lat, profil bezpieczeństwa eplerenonu był podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów.²⁵

Ze względu na brak efektywności w badaniu z udziałem starszych dzieci i młodzieży, nie prowadzono badań obejmujących podawanie eplerenonu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym w wieku poniżej 4 lat.²⁶

Brak również jakichkolwiek badań długoterminowych oceniających wpływ eplerenonu na poziom hormonów u dzieci i młodzieży.²⁷