Właściwości farmakodynamiczne
Medikinet CR 40 mg 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne metylfenidatu

Metylofenidat, substancja czynna produktu leczniczego Medikinet CR, należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, leki psychopobudzające, leki stosowane w leczeniu ADHD i leki nootropowe; sympatykomimetyki o działaniu ośrodkowym, kod ATC: N06BA04.¹

Mechanizm działania

Medikinet CR charakteryzuje się łagodnym działaniem pobudzającym na ośrodkowy układ nerwowy, przy czym jego wpływ na psychikę jest bardziej zauważalny niż na aktywność ruchową. Dokładny mechanizm działania metylofenidatu u człowieka nie został w pełni poznany, jednak przypuszcza się, że lek działa poprzez pobudzenie korowe oraz prawdopodobnie poprzez aktywację układu siatkowatego.²

Na poziomie molekularnym metylofenidat prawdopodobnie blokuje zwrotny wychwyt norepinefryny i dopaminy do neuronu presynaptycznego oraz zwiększa uwalnianie tych monoamin do przestrzeni pozaneuronalnej. Wpływ leku na psychikę i zachowanie pacjentów, jak również dokładny sposób oddziaływania na czynność ośrodkowego układu nerwowego, nie zostały ostatecznie wyjaśnione.³

Z chemicznego punktu widzenia, Medikinet CR stanowi mieszaninę racemiczną dwóch enancjomerów metylofenidatu: d-treo i l-treo. Należy zaznaczyć, że enancjomer d- wykazuje silniejszą aktywność farmakologiczną niż enancjomer l-.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne u dorosłych z ADHD

Po wstępnym dopuszczeniu produktu Medikinet CR do leczenia ADHD u dzieci, przeprowadzono badania oceniające jego skuteczność u osób dorosłych. Wykonano dwa randomizowane, kontrolowane placebo badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą:⁵

• Badanie EMMA – obejmowało 363 pacjentów leczonych przez okres 24 tygodni
• Badanie QUMEA – objęło 162 pacjentów leczonych przez łączny okres 20 tygodni, w tym 8 tygodni fazy podwójnie zaślepionej, a następnie 12 tygodni fazy otwartej, gdzie wszyscy pacjenci otrzymywali Medikinet CR

Głównym parametrem docelowym w obu badaniach było zmniejszenie wyniku punktowego w skali WRI (Wender-Reimherr-Interview = WRAADS), oceniane odpowiednio w tygodniu 24 (EMMA) lub tygodniu 8 (QUMEA).⁶

Dawkowanie w badaniach klinicznych

W badaniach stosowano indywidualne dostosowanie dawek, zwiększanych w odstępach tygodniowych, w zależności od skuteczności i tolerancji:⁷

• W badaniu EMMA – początkowa dawka wynosiła 10 mg na dobę, maksymalna dawka nie przekraczała 60 mg na dobę
• W badaniu QUMEA – początkowa dawka wynosiła 0,5 mg/kg masy ciała, maksymalna dawka nie przekraczała 1 mg/kg masy ciała

Średnie dawki metylofenidatu w punkcie końcowym różniły się między badaniami:⁸

• EMMA – 0,55 mg/kg masy ciała (dawka dobowa minimalna 10 mg, maksymalna 60 mg)
• QUMEA – 0,9 mg/kg masy ciała (dawka dobowa minimalna 20 mg, maksymalna 120 mg)

Analizy wykazały większą skuteczność leku przy zastosowaniu wyższej dawki średniej (0,9 mg/kg masy ciała), stosowanej w badaniu QUMEA. Należy podkreślić, że doświadczenie kliniczne z dawkami dobowymi powyżej 80 mg jest ograniczone – jedynie 2 pacjentów leczono dawką 120 mg na dobę.⁹

Zróżnicowanie odpowiedzi w zależności od płci

Wyniki badania EMMA wskazują na możliwość występowania różnic w odpowiedzi na metylofenidat zależnych od płci. Zaobserwowano, że:¹⁰

• U mężczyzn skuteczność leku stwierdzono wyłącznie przy zastosowaniu najwyższego zakresu dawkowania (>0,7 mg/kg masy ciała)
• U kobiet produkt leczniczy wykazywał skuteczność nawet w niskim (<0,3 mg/kg masy ciała) i średnim (0,3-0,7 mg/kg masy ciała) zakresie dawkowania
• W odniesieniu do zmniejszenia objawów, u kobiet otrzymujących dużą dawkę nie wykazano znacząco lepszego efektu niż przy dawkach mniejszych

W badaniu QUMEA nie udało się wiarygodnie potwierdzić tych różnic ze względu na brak zastosowania niskiego zakresu dawek oraz niewystarczającą liczbę pacjentów otrzymujących dawkę średnią. Jednak w grupie otrzymującej duże dawki: ^{0,7 mg/kg mc. U kobiet natomiast produkt leczniczy był skuteczny nawet w niskim (11}

• U kobiet odsetek odpowiedzi był znacząco wyższy w grupie otrzymującej aktywny lek niż w grupie placebo
• U mężczyzn wynik nie osiągnął istotności statystycznej

W odniesieniu do głównego parametru docelowego (zmniejszenie wyniku punktowego WRI w tygodniu 8.), uzyskano znaczące zmniejszenie wyniku w porównaniu z grupą placebo zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.¹²

Wyniki skuteczności w badaniach klinicznych

Dla całej populacji badanej uzyskano następujące dane dotyczące zmniejszenia całkowitego wyniku punktowego WRI:¹³

• Badanie EMMA: zmiana od punktu wyjścia do 24 tygodnia badania wyniosła -18,88 w grupie otrzymującej aktywny lek, w porównaniu z -13,99 w grupie placebo
  • Wielkość oddziaływania: 0,39
  • 95% przedział ufności: (0,18; 0,63)
  • Wartość p=0,002 (analiza wariancji ANOVA z zastosowaniem ekstrapolacji ostatniej obserwacji (LOCF) dla wartości brakujących)
• Badanie QUMEA: zmiana od punktu wyjścia do 8 tygodnia badania wyniosła -13,2 w grupie otrzymującej aktywny lek, w porównaniu z -6,2 w grupie placebo
  • Wielkość oddziaływania: 0,54
  • 95% przedział ufności: (0,22; 0,85)
  • Wartość p=0,0001 (analiza wariancji ANOVA z zastosowaniem ekstrapolacji ostatniej obserwacji (LOCF) dla wartości brakujących)

Przeliczony odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie, zdefiniowany jako zmniejszenie wyniku w skali WRAADDS o 30% lub więcej bez przerwania udziału w badaniu, wyniósł:¹⁴

• Badanie EMMA: 128 pacjentów (53%) w grupie aktywnego leku, w porównaniu z 44 pacjentami (37%) w grupie placebo (tydzień 24., dokładny dwustronny test Fishera, p=0,0051)
• Badanie QUMEA: 41 pacjentów (49%) w grupie aktywnego leku, w porównaniu z 14 pacjentami (18%) w grupie placebo (tydzień 8., dokładny dwustronny test Fishera, p<0,0001)

Badanie COMPAS

Medikinet CR badano również w innym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (badanie porównujące metylofenidat i psychoterapię – badanie COMPAS) przeprowadzonym u 433 dorosłych pacjentów.<sup data-drug="Medikinet CR 40 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu EMMA przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie wyniósł 128 (53%) w grupie otrzymującej aktywny lek w porównaniu z 44 (37%) w grupie otrzymującej placebo (tydzień 24., dokładny dwustronny test Fishera, 0,0051). Przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie w badaniu QUMEA w tygodniu 8. wyniósł 41 (49%), w porównaniu z 14 (18%) (odpowiednio dla grupy otrzymującej aktywny lek i grupy otrzymującej placebo, dokładny dwustronny test Fishera, p15

Badanie COMPAS przeprowadzono z produktem leczniczym Medikinet CR dopuszczonym w Niemczech jako „Medikinet dla dorosłych”. Uczestnikom zastosowano jedną z form wsparcia psychologicznego:¹⁶

• grupową psychoterapię poznawczo-behawioralną, lub
• indywidualne prowadzenie kliniczne z możliwością poradnictwa podczas sesji indywidualnych

Oprócz tego pacjenci otrzymywali placebo lub Medikinet CR. Leczenie prowadzono przez 52 tygodnie.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie objawów ADHD, oceniane poprzez redukcję punktacji w skali CAARS-O: L od punktu początkowego do końca pierwszych 12 tygodni leczenia.¹⁷

Wyniki badania wykazały, że:¹⁸

• Skojarzenie terapii grupowej lub prowadzenia klinicznego z Medikinet CR było skuteczniejsze od analogicznego skojarzenia z placebo w odniesieniu do zmniejszenia objawów ADHD
• Objawy ADHD znacząco osłabły podczas leczenia Medikinet CR (n=210; skorygowany średni wskaźnik ADHD: 16,2; ES=−0,81) w porównaniu z placebo (n=209; skorygowany średni wskaźnik ADHD: 17,9; ES=−0,50)
• Różnica była statystycznie istotna:
  • Różnica wartości wskaźnika ADHD: −1,7
  • 97,5% CI: −3,0 do −0,4
  • 95% CI: −2,8 do −0,6
  • p=0,003

Średnia dawka dobowa u 179 pacjentów leczonych produktem Medikinet CR wynosiła 48,8 mg (SD=20,2 mg).¹⁹

Podsumowując, badanie COMPAS wykazało, że u dorosłych osób interwencje psychologiczne w kontrolowanych warunkach prowadziły do lepszego rezultatu leczenia (przez okres powyżej 52 tygodni) w przypadku skojarzenia z produktem Medikinet CR w porównaniu ze skojarzeniem z placebo.²⁰