Właściwości farmakokinetyczne leku Matrifen

Matrifen to produkt leczniczy zawierający fentanyl w systemie transdermalnym, dostępny w różnych dawkach uwalniających od 12 do 100 mikrogramów substancji czynnej na godzinę. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku, istotnych dla klinicystów stosujących terapię z jego wykorzystaniem.¹

Wchłanianie fentanylu

Po aplikacji systemu transdermalnego Matrifen, substancja czynna (fentanyl) jest wchłaniana przez skórę i kumuluje się w jej zewnętrznych warstwach, skąd następnie przedostaje się do krążenia ustrojowego. Proces ten zapewnia stałe dostarczanie fentanylu do układu krążenia przez 72 godziny stosowania.²

Mechanizm uwalniania opiera się na dwóch kluczowych czynnikach: matrycy polimerowej plastra oraz dyfuzji fentanylu przez warstwy skóry, co warunkuje względnie stałą szybkość uwalniania. Sam proces uwalniania zachodzi dzięki gradientowi stężeń pomiędzy plastrem a niższym stężeniem w skórze.³

Biodostępność fentanylu podawanego drogą przezskórną jest bardzo wysoka i wynosi średnio 92%.⁴

Kinetyka stężeń w surowicy po aplikacji plastra charakteryzuje się następującym przebiegiem:

• Po pierwszym zastosowaniu plastra stężenie fentanylu w surowicy krwi zwiększa się stopniowo⁵
• Stabilizacja stężenia następuje pomiędzy 12 a 24 godziną⁶
• Względnie stały poziom utrzymuje się przez 72 godziny⁷
• Stan równowagi dynamicznej stężenia fentanylu jest osiągany na koniec drugiej 72-godzinnej aplikacji⁸
• Osiągnięty stan równowagi utrzymuje się podczas dalszych aplikacji plastra tego samego rozmiaru⁹

Ważnym aspektem farmakokinetyki fentanylu jest zjawisko kumulacji. Z uwagi na ten proces wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) i Cmax (maksymalne stężenie leku) przy regularnym dawkowaniu są około 40% większe niż po jednorazowym podaniu.¹⁰

Należy podkreślić, że stężenia fentanylu w osoczu charakteryzują się dużą zmiennością osobniczą, co wynika z indywidualnych różnic w przepuszczalności skóry i szybkości wydalania fentanylu z organizmu.¹¹

Czynniki wpływające na wchłanianie:

• Czas wymiany plastra – model farmakokinetyczny wskazuje, że wymiana plastra po 24 godzinach zamiast zalecanych 72 godzin może powodować wzrost stężenia fentanylu w surowicy krwi średnio o 14% (zakres 0-26%)¹²
• Temperatura skóry – zwiększenie temperatury skóry w miejscu aplikacji plastra Matrifen może znacząco wpłynąć na wchłanianie leku. Przykładowo, przyłożenie poduszki elektrycznej ustawionej na małą moc przez pierwsze 10 godzin aplikacji zwiększyło średnią wartość AUC fentanylu o 2,2 razy, a średnie stężenie na końcu okresu ogrzewania wzrosło o 61%¹³

Dystrybucja fentanylu

Po dostaniu się do krwiobiegu fentanyl charakteryzuje się szybką dystrybucją do różnych tkanek i narządów. Świadczy o tym duża objętość dystrybucji wynosząca od 3 do 10 l/kg po podaniu dożylnym.¹⁴

Charakterystyczne cechy dystrybucji fentanylu obejmują:

• Kumulację w tkankach – fentanyl gromadzi się w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej, skąd jest powoli uwalniany do krwi¹⁵
• Wiązanie z białkami osocza – u pacjentów nowotworowych leczonych fentanylem transdermalnym wiązanie z białkami osocza jest wysokie i wynosi około 95% (zakres 77-100%)¹⁶
• Przenikanie przez bariery biologiczne – fentanyl łatwo przechodzi przez barierę krew-mózg, co warunkuje jego działanie ośrodkowe. Ponadto przenika przez łożysko i jest wydzielany do mleka¹⁷

Metabolizm fentanylu

Fentanyl charakteryzuje się dużym klirensem i podlega szybkiemu oraz intensywnemu metabolizmowi, zachodzącemu głównie w wątrobie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, przede wszystkim izoenzymu CYP3A4.¹⁸

Głównym metabolitem fentanylu jest norfentanyl, który – podobnie jak inne metabolity – jest nieaktywny farmakologicznie.¹⁹

Istotną cechą fentanylu podawanego przezskórnie jest fakt, że skóra nie uczestniczy w jego metabolizmie. Wykazano to w analizie ludzkich keratynocytów oraz w badaniach klinicznych, w których 92% dawki dostarczonej przez system transdermalny pojawiło się w krążeniu ustrojowym w postaci niezmienionego fentanylu.²⁰

Eliminacja fentanylu

Po 72-godzinnej aplikacji systemu transdermalnego, średni okres półtrwania fentanylu w organizmie waha się w zakresie od 20 do 27 godzin.²¹ Ten wydłużony okres półtrwania jest związany z utrzymującym się wchłanianiem leku ze skóry i jest 2-3 razy dłuższy niż po podaniu dożylnym.²²

Parametry klirensu fentanylu przedstawiają się następująco:

• Całkowity klirens po podaniu dożylnym w badaniach klinicznych zawierał się zwykle w zakresie od 34 l/h do 66 l/h²³
• Eliminacja nerkowa – podczas 72-godzinnego dożylnego podawania fentanylu około 75% dawki jest wydalane w moczu, z czego większość w postaci metabolitów, a mniej niż 10% w postaci niezmienionej²⁴
• Eliminacja z kałem – około 9% dawki jest wydalane z kałem²⁵

Ogólnie fentanyl jest wydalany przede wszystkim w postaci metabolitów, natomiast mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej.²⁶

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka fentanylu w postaci transdermalnej charakteryzuje się liniowością – stężenia fentanylu w surowicy są proporcjonalne do wielkości dawki fentanylu zawartej w plastrze.²⁷ Co istotne, farmakokinetyka transdermalnego fentanylu nie zmienia się podczas wielokrotnej aplikacji.²⁸

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W przypadku fentanylu obserwuje się dużą zmienność osobniczą pod względem farmakokinetyki, która przekłada się na zróżnicowane stężenia leku, odpowiedź terapeutyczną, występowanie działań niepożądanych oraz tolerancję na opioidy.²⁹

Minimalne skuteczne stężenie fentanylu jest indywidualne i zależy od nasilenia bólu oraz wcześniejszego stosowania opioidów.³⁰ Zarówno minimalne stężenie skuteczne, jak i stężenie toksyczne zwiększają się wraz z rozwojem tolerancji.³¹

Ze względu na te zależności nie można określić jednego, uniwersalnego zakresu optymalnych stężeń fentanylu.³² Dostosowanie dawki fentanylu musi być prowadzone indywidualnie, w oparciu o odpowiedź pacjenta i poziom tolerancji.³³

Podczas ustalania schematu dawkowania należy pamiętać o opóźnieniu wynikającym z farmakokinetyki leku – od momentu przyklejenia pierwszego plastra lub zwiększenia dawki do uzyskania pełnego efektu terapeutycznego mija od 12 do 24 godzin.³⁴

Farmakokinetyka fentanylu w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania nad fentanylem podawanym dożylnie wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku mogą występować istotne zmiany farmakokinetyczne, takie jak:

• Zmniejszony klirens leku³⁵
• Wydłużony okres półtrwania³⁶
• Zwiększona wrażliwość na działanie leku w porównaniu z młodszymi pacjentami³⁷

W przypadku fentanylu w postaci przezskórnej, badania przeprowadzone u zdrowych osób starszych wykazały, że parametry farmakokinetyczne nie różniły się znacząco od tych obserwowanych u zdrowych osób młodszych.³⁸ Niemniej jednak zaobserwowano dwie różnice:

• Szczytowe stężenia fentanylu w surowicy były zazwyczaj niższe³⁹
• Średnie wartości okresu półtrwania były wydłużone do około 34 godzin⁴⁰

Ze względu na możliwe różnice farmakokinetyczne, pacjenci w podeszłym wieku powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy u nich zmniejszyć dawkę leku.⁴¹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu powinien być teoretycznie ograniczony z dwóch powodów:

• Wydalanie nerkowe niezmienionego fentanylu wynosi mniej niż 10%⁴²
• Nie ma czynnych metabolitów fentanylu wydalanych przez nerki⁴³

Pomimo tych teoretycznych założeń, należy zachować ostrożność podczas stosowania fentanylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających wpływ tych zaburzeń na farmakokinetykę leku.⁴⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagają szczególnej uwagi i monitorowania pod kątem objawów toksyczności fentanylu.⁴⁵ W przypadku nadmiernej ekspozycji na lek konieczne może być zmniejszenie dawki fentanylu.⁴⁶

Badania u osób z marskością wątroby oraz symulacje komputerowe u pacjentów z różnym nasileniem zaburzeń czynności wątroby leczonych transdermalnym fentanylem wskazują na:

• Możliwe zwiększenie stężenia fentanylu⁴⁷
• Zmniejszenie klirensu fentanylu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby⁴⁸

Symulacje farmakokinetyczne wykazują następujące zależności związane z nasileniem niewydolności wątroby:

• U pacjentów z chorobą wątroby stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh (punktacja Child-Pugh = 8) AUC w stanie stacjonarnym może być o około 1,36 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (stopień A; punktacja Child-Pugh = 5,5)⁴⁹
• U pacjentów z chorobą wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh (punktacja Child-Pugh = 12) dochodzi do znaczącej kumulacji stężenia fentanylu przy każdej aplikacji, skutkując około 3,72 razy większym AUC w stanie stacjonarnym⁵⁰

Dzieci

Farmakokinetyka fentanylu w postaci transdermalnej została zbadana u ponad 250 dzieci w wieku od 2 do 17 lat, które stosowały plastry fentanylu w dawkach od 12 do 300 μg/h.⁵¹

Po dostosowaniu do masy ciała, klirens (l/h/kg) fentanylu u dzieci charakteryzuje się następującymi zależnościami:

• U dzieci w wieku 2-5 lat klirens jest o około 80% większy niż u dzieci w wieku 11-16 lat⁵²
• U dzieci w wieku 6-10 lat klirens jest o około 25% większy niż u dzieci w wieku 11-16 lat⁵³
• U dzieci w wieku 11-16 lat klirens jest porównywalny do obserwowanego u osób dorosłych⁵⁴

Przedstawione różnice w farmakokinetyce fentanylu u dzieci w różnych grupach wiekowych zostały uwzględnione przy opracowywaniu zaleceń dotyczących dawkowania leku w populacji pediatrycznej.⁵⁵