Wprowadzenie do farmakokinetyki diklofenaku sodowego

Diklofenak sodowy, substancja czynna leku Majamil PPH 50 mg w postaci tabletek dojelitowych, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu doustnym. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tej substancji leczniczej. ¹

Wchłanianie diklofenaku

Diklofenak w postaci tabletek dojelitowych ulega całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Proces ten przebiega szybko, choć początkowo wolniej ze względu na specjalną otoczkę tabletek, która jest odporna na działanie soku żołądkowego. Po przyjęciu jednej tabletki zawierającej 50 mg diklofenaku sodowego, średnie stężenie maksymalne wynoszące 1,5 mg/ml (5 μmol/l) osiągane jest po około 2 godzinach. Warto podkreślić, że ilość wchłoniętej substancji czynnej wykazuje liniową zależność od wielkości przyjętej dawki. ²

Wpływ posiłku na wchłanianie

Przyjmowanie tabletek podczas posiłku lub po posiłku wydłuża czas zalegania leku w przewodzie pokarmowym w porównaniu do podania na czczo. Istotne jest jednak to, że całkowita ilość wchłoniętego diklofenaku pozostaje taka sama, niezależnie od momentu podania względem posiłku. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie tabletek Majamil PPH przed posiłkiem, jeśli jest to możliwe. ³

Efekt pierwszego przejścia

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki diklofenaku jest intensywny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, gdzie około połowa podanej dawki ulega szybkiemu metabolizmowi. W konsekwencji, pole powierzchni pod krzywą stężenia leku (AUC) po podaniu doustnym lub doodbytniczym stanowi w przybliżeniu połowę wartości występującej po podaniu dożylnym równoważnej dawki. Przy powtarzanym podawaniu leku farmakokinetyka pozostaje niezmieniona – nie dochodzi do kumulacji diklofenaku w organizmie, pod warunkiem zachowania zalecanych przerw w dawkowaniu. ⁴

Farmakokinetyka u dzieci

Warto odnotować, że stężenia diklofenaku w osoczu osiągane u dzieci po podaniu równoważnych dawek (mg/kg masy ciała) są podobne do wartości uzyskiwanych u dorosłych. ⁵

Dystrybucja diklofenaku w organizmie

Diklofenak charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi, sięgającym 99,7%. Substancja wiąże się głównie z albuminami (99,4%). Względna objętość dystrybucji leku została oszacowana na 0,12-0,17 l/kg. ⁶

Przenikanie do płynu maziowego

Istotną właściwością diklofenaku jest jego zdolność do przenikania do płynu maziowego, co ma szczególne znaczenie w terapii schorzeń stawowych. Maksymalne stężenie w płynie maziowym występuje po 2-4 godzinach od osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi. Okres półtrwania w fazie eliminacji z płynu maziowego wynosi 3-6 godzin. Charakterystyczny jest fakt, że po dwóch godzinach od osiągnięcia wartości maksymalnych w osoczu, stężenia diklofenaku w płynie maziowym przewyższają stężenia osoczowe i pozostają wyższe przez 12 godzin. ⁷

Metabolizm diklofenaku

Biotransformacja diklofenaku przebiega wielokierunkowo. Część substancji czynnej ulega bezpośredniej glukuronidacji w niezmienionej formie, jednak głównym szlakiem metabolicznym jest pojedyncza lub wielokrotna hydroksylacja i metoksylacja. ⁸

Metabolity diklofenaku

W wyniku procesów metabolicznych powstaje kilka pochodnych fenolowych diklofenaku, do których należą:

• 3′-hydroksy-diklofenak
• 4′-hydroksy-diklofenak
• 5′-hydroksy-diklofenak
• 4′,5′-dihydroksy-diklofenak
• 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak

Większość tych pochodnych ulega dalszemu przekształceniu do glukuronidów. Spośród powstałych metabolitów, dwie pochodne fenolowe wykazują aktywność biologiczną, jednak w znacznie mniejszym zakresie niż związek macierzysty. ⁹

Eliminacja diklofenaku

Całkowity ogólnoustrojowy klirens diklofenaku w osoczu krwi wynosi 263 ±56 ml/min (średnia wartość ± SD). Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji jest stosunkowo krótki i wynosi 1-2 godziny. ¹⁰

Kinetyka metabolitów

Cztery metabolity diklofenaku, w tym dwa wykazujące aktywność biologiczną, charakteryzują się podobnie krótkim okresem półtrwania wynoszącym 1-3 godziny. Wyjątek stanowi metabolit 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak, który posiada znacznie dłuższy okres półtrwania, jest jednak praktycznie nieaktywny farmakologicznie. ¹¹

Drogi wydalania

Eliminacja diklofenaku i jego metabolitów przebiega dwoma głównymi drogami:

1. Wydalanie nerkowe – około 60% podanej dawki wydalane jest z moczem, głównie w postaci sprzężonej z glukuronidami. Niezmienionych cząsteczek substancji czynnej jest mniej niż 1%.
2. Wydalanie z żółcią – pozostała część dawki wydalana jest z kałem w postaci metabolitów związanych z żółcią.

Większość metabolitów, niezależnie od drogi wydalania, ulega wcześniejszemu przekształceniu do glukuronidów. ¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic we wchłanianiu, metabolizmie lub wydalaniu diklofenaku w zależności od wieku pacjenta. ¹³

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek, przy zachowaniu zalecanego schematu dawkowania, nie obserwuje się kumulacji niezmienionej substancji czynnej. Jednakże w przypadku znacznego upośledzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min), stężenia hydroksypochodnych diklofenaku w osoczu krwi, obliczone w stanie równowagi dynamicznej, są około 4 razy wyższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Warto podkreślić, że metabolity te są ostatecznie wydalane z żółcią. ¹⁴

Pacjenci z chorobami wątroby

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub wyrównaną marskością wątroby, kinetyka i metabolizm diklofenaku nie różnią się od parametrów obserwowanych u osób bez chorób wątroby. ¹⁵