Właściwości farmakodynamiczne
Lisinopril Grindeks 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne lizynoprylu

Lizynopryl należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, klasyfikowanych jako inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE). W klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) przypisano mu kod C09AA03.¹

Mechanizm działania

Lizynopryl działa jako inhibitor peptydylo-dipeptydazy, hamując aktywność enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Enzym ten odpowiada za konwersję angiotensyny I do angiotensyny II, która jest peptydem o silnym działaniu naczynioskurczowym. Ponadto angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Blokowanie aktywności ACE prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II, co z kolei skutkuje zmniejszeniem efektu naczynioskurczowego oraz ograniczeniem wydzielania aldosteronu. W konsekwencji może to prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy.²

Działanie farmakodynamiczne

Główny mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania lizynoprylu opiera się na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron. Co istotne, lizynopryl wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe również u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. Należy zauważyć, że enzym konwertujący angiotensynę jest identyczny z kininazą II – enzymem odpowiedzialnym za rozkład bradykininy. Bradykinina jest peptydem o silnym działaniu rozszerzającym naczynia, jednak rola zwiększonego stężenia bradykininy w terapeutycznym działaniu lizynoprylu pozostaje kwestią wymagającą dalszych badań.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania w niewydolności serca

Wpływ lizynoprylu na śmiertelność i chorobowość w niewydolności serca został szczegółowo zbadany w porównawczym badaniu klinicznym, w którym zestawiono stosowanie dużej dawki (32,5 mg lub 35 mg raz na dobę) z małą dawką (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę). Badanie obejmowało 3164 pacjentów, a średni okres obserwacji dla pacjentów, którzy przeżyli, wynosił 46 miesięcy. Wyniki wykazały, że stosowanie dużych dawek lizynoprylu, w porównaniu do małych dawek, wiązało się z:⁴

• 12% redukcją ryzyka osiągnięcia złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z dowolnej przyczyny i hospitalizację z dowolnej przyczyny (p = 0,002)
• 8% redukcją ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny i hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (p = 0,036)
• 8% redukcją ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny (p = 0,128, statystycznie nieistotne)
• 10% redukcją ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (p = 0,073, statystycznie nieistotne)

W analizie post-hoc wykazano 24% zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów leczonych dużymi dawkami lizynoprylu w porównaniu z grupą otrzymującą małe dawki (p = 0,002). Co istotne, korzyści dotyczące złagodzenia objawów były porównywalne w obu badanych grupach.⁵

Analiza profilu bezpieczeństwa wykazała, że ogólna charakterystyka zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach, zarówno pod względem rodzaju, jak i częstości występowania. Przewidywalne działania niepożądane związane z blokowaniem ACE, takie jak niedociśnienie tętnicze czy zaburzenia czynności nerek, były łatwe do opanowania i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Interesującym spostrzeżeniem było rzadsze występowanie kaszlu u pacjentów stosujących duże dawki lizynoprylu w porównaniu z grupą otrzymującą małe dawki.⁶

Badania w ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie GISSI-3, wykorzystujące układ czynnikowy 2 x 2, objęło 19 394 pacjentów, którzy otrzymali lek w ciągu 24 godzin od wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego. Celem badania było porównanie działania lizynoprylu oraz triazotanu glicerolu podawanych w monoterapii lub w skojarzeniu przez 6 tygodni. Lizynopryl wykazał statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności o 11% w porównaniu z grupą kontrolną (2p = 0,03). W przypadku triazotanu glicerolu zmniejszenie ryzyka nie osiągnęło istotności statystycznej, natomiast terapia skojarzona lizynoprylem i triazotanem glicerolu skutkowała znaczącym 17% zmniejszeniem ryzyka śmiertelności w porównaniu z grupą kontrolną (2p = 0,02).⁷

Szczególne korzyści w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, obejmującego śmiertelność ogółem i zaburzenia czynności serca, zaobserwowano w uprzednio zdefiniowanych podgrupach wysokiego ryzyka: u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) oraz u kobiet. Znaczące korzyści w zakresie tego złożonego punktu końcowego utrzymywały się także po 6 miesiącach, zarówno w całej populacji badania, jak i w podgrupach zwiększonego ryzyka, u osób leczonych lizynoprylem lub kombinacją lizynoprylu z triazotanem glicerolu przez 6 tygodni. Wskazuje to na profilaktyczne działanie lizynoprylu.^{70 lat) oraz kobiet, zdefiniowanych uprzednio jako pacjenci narażeni na duże ryzyko śmiertelności, obserwowano znaczną korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, który stanowiły śmiertelność ogółem i zaburzenia czynności serca. Po 6 miesiącach także obserwowano znaczne korzyści w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dla wszystkich pacjentów, jak również podgrup dużego ryzyka u osób leczonych lizynoprylem lub lizynoprylem i triazotanem glicerolu przez 6 tygodni, co wskazuje na profilaktyczne działanie lizynoprylu.”>8}

Jak w przypadku każdego leku rozszerzającego naczynia, również podczas terapii lizynoprylem odnotowano zwiększoną częstość występowania niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek, jednak nie wiązało się to z proporcjonalnym wzrostem śmiertelności.⁹

Badania w nefropatii cukrzycowej

Randomizowane, wieloośrodkowe badanie z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzone na grupie 335 pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2 z początkową nefropatią (charakteryzującą się mikroalbuminurią), porównywało lizynopryl z antagonistą wapnia. Lizynopryl podawany w dawce 10-20 mg na dobę przez 12 miesięcy powodował redukcję skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 13/10 mmHg oraz zmniejszenie wydalania albumin z moczem o 40%. W porównaniu z antagonistą wapnia, który wywoływał podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, u pacjentów leczonych lizynoprylem zaobserwowano znacząco większe zmniejszenie wydalania albumin z moczem. Wskazuje to, że hamowanie ACE przez lizynopryl przyczynia się do zmniejszenia mikroalbuminurii poprzez bezpośrednie działanie na tkankę nerek, niezależnie od efektu hipotensyjnego.¹⁰

Istotną z klinicznego punktu widzenia informacją jest brak wpływu lizynoprylu na kontrolę glikemii, co potwierdzono brakiem istotnego wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c).¹¹

Badania dotyczące jednoczesnego stosowania leków działających na układ RAS

Dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ang. Ongoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹²

Badanie ONTARGET przeprowadzono na pacjentach z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹³

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w odniesieniu do parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w działaniu farmakodynamicznym, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W konsekwencji u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁴

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren, w porównaniu z grupą placebo, odnotowano częstsze występowanie zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udarów mózgu, a także większą częstość poważnych działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.¹⁵

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie kliniczne z udziałem 115 dzieci w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym. W zależności od masy ciała stosowano następujący schemat dawkowania:¹⁶

Po dwóch tygodniach leczenia zaobserwowano, że lizynopryl podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, przy czym działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymywało się przy dawkach większych niż 1,25 mg. Efekt ten został potwierdzony w fazie odstawienia leku, gdzie ciśnienie rozkurczowe było o około 9 mmHg wyższe u pacjentów losowo przydzielonych do grupy placebo w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie średnimi i dużymi dawkami lizynoprylu.¹⁷

Badanie wykazało również, że zależne od dawki przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu było spójne w różnych podgrupach demograficznych wyróżnionych ze względu na wiek, skalę Tannera, płeć oraz rasę.¹⁸