Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna wchodząca w skład produktu leczniczego KARDATUXAN (10 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje jego właściwości terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych rywaroksabanu w oparciu o wyniki badań klinicznych.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmₐₓ) osiągane jest w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania po podaniu doustnym jest prawie całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka, osiągając wartość 80-100% dla dawki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od tego, czy lek przyjęto na czczo czy z posiłkiem.²

Istotną cechą rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg jest brak wpływu pokarmu na wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) oraz Cmₐₓ, co oznacza, że lek może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.³

W zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa. Przy wyższych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i obniżonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej widoczny w stanie na czczo niż po spożyciu posiłku.⁴

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana zmienność ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%. Wyjątek stanowi okres okołooperacyjny (dzień zabiegu chirurgicznego i dzień następny), kiedy obserwuje się wysoką zmienność w wartościach ekspozycji, sięgającą 70%.⁵

Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano 29% zmniejszenie AUC i 56% zmniejszenie Cmₐₓ w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu był uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja na lek ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy rywaroksaban jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu zaleca się unikanie podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i niższej ekspozycji na substancję czynną.⁶

Badania wykazały, że dostępność biologiczna (AUC i Cmₐₓ) 20 mg rywaroksabanu podawanego w formie rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z następującym płynnym posiłkiem, jest porównywalna z dostępnością biologiczną całej tabletki. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek leku.⁷

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, osiągając poziom wiązania od 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁸

Metabolizm i eliminacja

Rywaroksaban podlega złożonemu procesowi metabolizmu i eliminacji. Około 2/3 podanej dawki ulega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁹

Główne szlaki metaboliczne rywaroksabanu obejmują:

• Metabolizm przy udziale enzymu CYP3A4
• Metabolizm przy udziale enzymu CYP2J2
• Przemiany niezależne od enzymów cytochromu P450

Zasadnicze mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban stanowi substrat dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).¹⁰

W osoczu ludzkim rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem; nie stwierdzono obecności głównego ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 l/h, co pozwala zaklasyfikować go jako substancję o małym klirensie.¹¹

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, natomiast u osób w podeszłym wieku ten okres jest wydłużony i wynosi od 11 do 13 godzin.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Różnice ze względu na płeć

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu między pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu u osób starszych. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁴

Różnice w masie ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Taka różnica nie uzasadnia modyfikacji dawkowania.¹⁵

Różnice pomiędzy grupami etnicznymi

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic, w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu różni się w zależności od stopnia nasilenia tych zaburzeń:

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) – jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), porównywalne do wyników w zdrowej grupie kontrolnej.¹⁷
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) – znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. Podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁸

W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, a PT (czas protrombinowy) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci ci byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.¹⁹

Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaobserwowano korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban, co oceniano na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. Ekspozycja na lek była zwiększona w następujący sposób:

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min.²¹

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.²²

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiło odpowiednio 101 (7-273) i 14 (4-51) μg/L.²³

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę). Analizowanymi parametrami farmakodynamicznymi były:

• Hamowanie czynnika Xa
• Czas protrombinowy (PT)
• Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT)
• HepTest

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla PT zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od rodzaju zastosowanego odczynnika do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/L).²⁴

Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. U pacjentów obserwowano zmienione wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT między dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.²⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej ŻChZZ (żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej).²⁶