Właściwości farmakodynamiczne
Ivipril 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), leków prostych, oznaczonych kodem ATC C09AA05. Jego działanie farmakodynamiczne opiera się na hamowaniu kluczowych enzymów w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, co przekłada się na szereg efektów terapeutycznych, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz schorzeniami sercowo-naczyniowymi.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, który jest aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, wykazuje działanie poprzez hamowanie enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, zwanej również enzymem konwertującym angiotensynę lub kininazą II. Enzym ten pełni dwie istotne funkcje w organizmie: katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji o silnym działaniu naczynioskurczowym) oraz odpowiada za rozpad bradykininy (substancji o działaniu naczyniorozkurczowym). W wyniku podania ramiprylu dochodzi do zmniejszenia wytwarzania angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy, co prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje również zmniejszenie wydzielania tego hormonu.²

Warto zaznaczyć, że odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest zazwyczaj słabsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z występującą u tej populacji niższą aktywnością reniny, w porównaniu do pacjentów innych ras.³

Działanie hipotensyjne

Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych. Co istotne, efekt ten nie wiąże się z większymi zmianami w przepływie osocza przez nerki oraz filtracji kłębuszkowej. Ramipryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego wzrostu częstości rytmu serca, co jest korzystnym profilem działania hipotensyjnego.⁴

Farmakokinetyka działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania po pojedynczej dawce pojawia się w ciągu 1-2 godzin od podania doustnego⁵
• Maksymalny efekt pojedynczej dawki osiągany jest zwykle w czasie 3-6 godzin po podaniu doustnym⁶
• Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny, co umożliwia dawkowanie raz na dobę⁷
• Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe w długotrwałej terapii jest zwykle widoczne po 3-4 tygodniach stosowania⁸

Badania kliniczne wykazały stałość działania hipotensyjnego ramiprylu w terapii długoterminowej, trwającej do 2 lat. Istotną cechą leku jest brak efektu odbicia (nagłego wzrostu ciśnienia) po nagłym zaprzestaniu jego przyjmowania, co wpływa na bezpieczeństwo stosowania.⁹

Działanie w niewydolności serca

W przypadku niewydolności serca ramipryl wykazuje skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów w czynnościowych klasach II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association), którzy jednocześnie otrzymują leczenie diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Wykazano, że lek korzystnie wpływa na parametry hemodynamiczne, powodując:¹⁰

• Zmniejszenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo, ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, która stanowi istotny element patofizjologii niewydolności serca.¹¹

Badania kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa

Prewencja sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Skuteczność ramiprylu w prewencji sercowo-naczyniowej została potwierdzona w dużym, wieloośrodkowym badaniu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), które objęło ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych) lub z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżone stężenie HDL lub palenie tytoniu).¹²

Wyniki badania HOPE jednoznacznie wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych:¹³

W subanalizie badania HOPE, znanej jako MICRO-HOPE, oceniano wpływ ramiprylu w dawce 10 mg w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥ 55 lat (bez górnej granicy wieku), w większości z cukrzycą typu 2 i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym. Analiza wykazała, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149 (8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co przekłada się na zmniejszenie ryzyka względnego (RRR) o 24% (95% CI [3-40], p=0,027).¹⁴

Działanie nefroprotekcyjne ramiprylu dodatkowo potwierdzono w badaniu REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy). Było to wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, które objęło 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym w wieku 18-70 lat z przewlekłą nefropatią niecukrzycową, podzielonych na podgrupy z łagodnym (średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.). ^{1 i 15}

Główna analiza pacjentów z najcięższym białkomoczem (przerwana przedwcześnie ze względu na wyraźne korzyści w grupie leczonej ramiprylem) wykazała, że:¹⁶

• Średnie zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej (GFR) na miesiąc było znacząco niższe w grupie leczonej ramiprylem (-0,54 ± 0,66 ml/min/miesiąc) w porównaniu z placebo (-0,88 ± 1,03 ml/min/miesiąc), p=0,038
• Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok
• Złożony drugorzędowy punkt końcowy (podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowa niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub przeszczepu) wystąpił u 23,1% pacjentów w grupie ramiprylu w porównaniu z 45,5% w grupie placebo (p=0,02)

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Skuteczność ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale serca oceniano w badaniu AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy), które objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi i/lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po przebytym zawale mięśnia sercowego. W badaniu tym leczenie ramiprylem rozpoczynano między 3. a 10. dniem po ostrym zawale.¹⁷

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy stwierdzono, że śmiertelność wśród pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9% w porównaniu z 22,6% w grupie placebo. Przekłada się to na bezwzględną redukcję śmiertelności całkowitej o 5,7% oraz redukcję ryzyka względnego o 27% (95% CI [11-40%]).¹⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), które oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁰

Oba badania wykazały brak istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Równocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie w porównaniu z monoterapią.²¹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich leków z tych grup. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Kolejne istotne badanie, ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), miało ocenić korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.²³

W grupie otrzymującej aliskiren, w porównaniu z grupą placebo, zaobserwowano:²⁴

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo ramiprylu u dzieci i młodzieży oceniano w randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą. W pierwszym badaniu wzięło udział 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (z czego 73% pacjentów miało nadciśnienie pierwotne) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu, dostosowane do masy ciała, w celu osiągnięcia stężenia ramiprylatu odpowiadającego dawkom stosowanym u dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.²⁵

Po 4 tygodniach leczenia stwierdzono, że:²⁶

• Ramipryl okazał się nieskuteczny w zmniejszaniu ciśnienia skurczowego w punkcie końcowym
• Ramipryl w największej dawce skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe
• Ramipryl stosowany w średniej i dużej dawce znacząco zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem

W drugim randomizowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, oceniającym odstawianie ramiprylu, wzięło udział 218 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat (w 75% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym). W badaniu tym stosowano coraz większe dawki ramiprylu w zależności od masy ciała: małe (0,625 mg – 2,5 mg), średnie (2,5 mg – 10 mg) lub duże (5 mg – 20 mg).²⁷

W trakcie 4-tygodniowego okresu obserwacji stwierdzono, że wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego uległy niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie, niezależnie od zastosowanej dawki.²⁸

Istotną obserwacją z badań pediatrycznych jest brak liniowej zależności odpowiedzi od dawki, co wskazuje na specyfikę farmakokinetyki i farmakodynamiki ramiprylu w tej grupie wiekowej.²⁹