Właściwości farmakodynamiczne leku Inspra (eplerenon)

Eplerenon, substancja czynna leku Inspra, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów aldosteronu (kod ATC: C03DA04). Lek występuje w postaci tabletek powlekanych w dawkach 25 mg i 50 mg.¹

Mechanizm działania

Eplerenon wykazuje względną swoistość wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Głównym mechanizmem działania eplerenonu jest zapobieganie wiązaniu aldosteronu – kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który odgrywa istotną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego i patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania wykazały, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy. Jest to związane ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny, co stanowi przykład regulacji w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Istotne jest jednak, że mimo zwiększonej aktywności reninowej osocza i podwyższonego stężenia krążącego aldosteronu, nie obserwuje się zmniejszenia działania terapeutycznego eplerenonu.³

W badaniach różnych dawek eplerenonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), dodanie eplerenonu do leczenia standardowego skutkowało przewidywanym, zależnym od dawki zwiększeniem stężenia aldosteronu. Podobnie, w badaniu cząstkowym do badania EPHESUS, dotyczącym wpływu na serce i nerki, leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia aldosteronu. Te wyniki potwierdzają, że eplerenon skutecznie blokuje receptory dla mineralokortykosteroidów w tych populacjach pacjentów.⁴

Badania elektrokardiograficzne przeprowadzone u 147 zdrowych osób w ramach badań farmakokinetycznych nie wykazały jednorodnego wpływu eplerenonu na częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, odstępu PR czy QT.⁵

Kluczowe badania kliniczne eplerenonu

Badanie EPHESUS

Eplerenon był przedmiotem badania EPHESUS (ang. Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study), które było prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem, trwającym 3 lata. W badaniu wzięło udział 6632 pacjentów z ostrym zawałem serca (MI), zaburzoną czynnością lewej komory (określoną na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory [LVEF] ≤ 40%) i klinicznymi objawami niewydolności serca.⁶

Protokół badania zakładał, że w ciągu 3 do 14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca pacjenci otrzymywali eplerenon lub placebo jako terapię dodaną do standardowego leczenia. Dawka początkowa wynosiła 25 mg raz na dobę, a następnie była zwiększana w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. Podczas badania pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, w tym:<sup data-drug="Inspra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu 3 do 14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca uczestnicy otrzymywali eplerenon lub placebo jako terapię dodaną do standardowego leczenia, w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 7

• Kwas acetylosalicylowy (92% pacjentów)
• Inhibitory ACE (90% pacjentów)
• Beta-adrenolityki (83% pacjentów)
• Azotany (72% pacjentów)
• Diuretyki pętlowe (66% pacjentów)
• Inhibitory reduktazy HMG CoA (60% pacjentów)

W badaniu EPHESUS równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były śmiertelność całkowita oraz złożony punkt końcowy dotyczący zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wyniki badania wykazały, że:⁸

• Z jakiejkolwiek przyczyny zmarło 14,4% pacjentów z grupy przyjmującej eplerenon, w porównaniu do 16,7% pacjentów z grupy placebo
• Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% pacjentów w grupie eplerenonu oraz u 30,0% pacjentów w grupie placebo

Oznacza to, że w badaniu EPHESUS terapia eplerenonem w stosunku do placebo zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% przedział ufności 0,75-0,96; p=0,008), głównie poprzez zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych zostało zmniejszone o 13% w grupie otrzymującej eplerenon (ryzyko względne 0,87; 95% przedział ufności 0,79-0,95; p=0,002).⁹

Bezwzględna redukcja ryzyka dotycząca punktów końcowych śmiertelności całkowitej oraz śmiertelności i (lub) hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3% i 3,3%. Skuteczność kliniczna została początkowo wykazana głównie u pacjentów w wieku poniżej 75 lat, podczas gdy korzyści z leczenia u chorych w wieku powyżej 75 lat nie są jasno określone.¹⁰

Wydolność serca według klasyfikacji NYHA uległa poprawie lub pozostała bez zmian u istotnie statystycznie większego odsetka pacjentów otrzymujących eplerenon w porównaniu do placebo.¹¹

W zakresie bezpieczeństwa, częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Z kolei częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001).<sup data-drug="Inspra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p 12

Badanie EMPHASIS-HF

W badaniu EMPHASIS-HF (ang. Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) oceniano wpływ eplerenonu dodanego do standardowej terapii u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa czynnościowa II wg NYHA).¹³

Do badania kwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria:^{130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. brain natriuretic peptide − BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/ml lub stężenie amino pro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet).”>14}

• Wiek co najmniej 55 lat
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 30% lub ≤ 35% dodatkowo do czasu trwania zespołu QRS > 130 msec
• Hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, lub
• Stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) wynoszące przynajmniej 250 pg/ml, lub
• Stężenie amino pro-BNP w osoczu wynoszące przynajmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet)

Dawkowanie eplerenonu rozpoczynano od 25 mg raz na dobę, a następnie po 4 tygodniach zwiększano do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. W przypadku pacjentów z przewidywanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) 30-49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg podawana co drugą dobę i została zwiększona do 25 mg raz na dobę.<sup data-drug="Inspra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach została zwiększona do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 15

W randomizowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wzięło udział 2737 pacjentów, którzy otrzymywali eplerenon lub placebo dodane do terapii podstawowej obejmującej:¹⁶

• Leki moczopędne (85% pacjentów)
• Inhibitory ACE (78% pacjentów)
• Antagoniści receptora angiotensyny II (19% pacjentów)
• Beta-adrenolityki (87% pacjentów)
• Leki przeciwzakrzepowe (88% pacjentów)
• Leki zmniejszające stężenie cholesterolu (63% pacjentów)
• Glikozydy naparstnicy (27% pacjentów)

U pacjentów włączonych do badania średnia LVEF wynosiła ~26%, a średni czas trwania zespołu QRS wynosił ~122 msec. Większość pacjentów (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w okresie 6 miesięcy przed randomizacją, z czego około 50% z powodu niewydolności serca. Około 20% pacjentów miało wszczepialne defibrylatory lub przechodziło terapię resynchronizacyjną (CRT).¹⁷

Wyniki badania EMPHASIS-HF

Pierwotny punkt końcowy, obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca, wystąpił u 249 pacjentów (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i 356 pacjentów (25,9%) w grupie placebo (ryzyko względne [RR] 0,63, 95% przedział ufności [CI] 0,54-0,74; p < 0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki pierwotnego punktu końcowego był zgodny we wszystkich analizowanych podgrupach.<sup data-drug="Inspra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwotny punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca wystąpiły u 249 uczestników (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i 356 uczestników (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p 18

Wtórny punkt końcowy, zgon z jakiejkolwiek przyczyny, odnotowano u 171 pacjentów (12,5%) w grupie otrzymującej eplerenon oraz 213 pacjentów (15,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p = 0,008). Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych odnotowano u 147 pacjentów (10,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 185 pacjentów (13,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p = 0,01).¹⁹

W zakresie bezpieczeństwa, hiperkaliemię (stężenie potasu w surowicy > 5,5 mmol/l) odnotowano u 158 pacjentów (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 pacjentów (7,2%) w grupie placebo (p < 0,001). Hipokaliemia, definiowana jako stężenie potasu w surowicy < 4,0 mmol/l, była statystycznie rzadsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p < 0,0001). ^{5,5 mmol/l) odnotowano u 158 uczestników (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 uczestników (7,2%) w grupie placebo (p < 0,001). Hipokaliemia, definiowana na podstawie stężenia potasu w surowicy < 4,0 mmol/l była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p 20}

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Nie prowadzono badań stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. Przeprowadzono natomiast 10-tygodniowe badanie u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (wiek od 4 do 16 lat, n=304), w którym podawanie eplerenonu w dawkach od 25 mg do 100 mg raz na dobę, powodujących narażenie organizmu podobne jak u pacjentów dorosłych, nie przyniosło skutecznego zmniejszenia ciśnienia krwi.²¹

W tym badaniu oraz w trwającym 1 rok badaniu dotyczącym bezpieczeństwa, obejmującym 149 uczestników w wieku od 5 do 17 lat, profil bezpieczeństwa eplerenonu był podobny jak u osób dorosłych. Należy podkreślić, że nie prowadzono badań obejmujących podawanie eplerenonu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym w wieku poniżej 4 lat, ponieważ badanie z udziałem starszych dzieci i młodzieży wykazało brak skuteczności.²²

Co istotne, nie przeprowadzono żadnych długoterminowych badań dotyczących wpływu eplerenonu na poziom hormonów u dzieci i młodzieży.²³