Właściwości farmakodynamiczne
Fyremadel 0,25 mg/0,5 ml

Mechanizm działania ganireliksu

Ganireliks należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), sklasyfikowanej pod kodem ATC: H01CC01. Jest to syntetyczny dekapeptyd o silnym antagonistycznym działaniu w stosunku do naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę. Jego unikalna struktura molekularna powstała poprzez podstawienie aminokwasów w pozycjach 1, 2, 3, 6, 8 i 10 naturalnego dekapeptydu GnRH, co dało w wyniku cząsteczkę [N-Ac-D-Nal(2)1, D-pClPhe2, D-Pal(3)3, D-hArg(Et2)6, L-hArg(Et2)8, D-Ala10]-GnRH, o masie cząsteczkowej 1570,4.¹

Podstawowy mechanizm działania ganireliksu polega na modulowaniu osi podwzgórze–przysadka–jajnik poprzez konkurencyjne wiązanie z receptorami GnRH w przysadce mózgowej. W przeciwieństwie do agonistów GnRH, które początkowo stymulują wydzielanie gonadotropin, ganireliks wywołuje szybką, głęboką i co ważne – odwracalną supresję endogennych gonadotropin, bez pierwotnej stymulacji. Jest to kluczowa różnica w porównaniu do mechanizmu działania agonistów GnRH.²

Efekty hormonalne ganireliksu

Badania farmakodynamiczne wykazały, że po wielokrotnym podaniu dawki 0,25 mg ganireliksu ochotniczkom, dochodzi do znaczącego obniżenia stężeń kluczowych hormonów w surowicy krwi. Maksymalne obniżenie poziomów hormonu luteinizującego (LH) wynosiło 74% i następowało po 4 godzinach od podania. Stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) ulegało redukcji maksymalnie o 32% po 16 godzinach, a poziom estradiolu (E2) zmniejszał się maksymalnie o 25%, również po 16 godzinach od wstrzyknięcia. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, supresja ta jest odwracalna – stężenia wszystkich hormonów wracały do wartości wyjściowych w ciągu dwóch dni od ostatniego wstrzyknięcia.³

Zastosowanie kliniczne u pacjentek poddawanych stymulacji jajników

W populacji pacjentek poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników średni czas leczenia ganireliksem wynosił 5 dni. Istotnym parametrem klinicznym jest występowanie przedwczesnego wzrostu stężenia LH (powyżej 10 IU/l) z towarzyszącym wzrostem progesteronu (powyżej 1 ng/ml). W trakcie terapii ganireliksem częstość tego zjawiska była bardzo niska i wynosiła od 0,3% do 1,2%, co jest porównywalne z wynikami uzyskiwanymi podczas leczenia agonistami GnRH (0,8%). ^{10 IU/l) ze współwystępującym wzrostem stężenia progesteronu (> 1 ng/ml) wynosiło 0,3 – 1,2 % w porównaniu z 0,8 % podczas leczenia agonistą GnRH.”>4}

Wpływ masy ciała na skuteczność ganireliksu

Zaobserwowano, że u kobiet o większej masie ciała (powyżej 80 kg) istnieje tendencja do częstszego występowania wzrostu stężenia LH i progesteronu. Pomimo tej tendencji, dotychczasowe obserwacje nie wykazały negatywnego wpływu zwiększonej masy ciała na ostateczny wynik kliniczny leczenia. Należy jednak podkreślić, że ze względu na niewielką liczbę pacjentek o zwiększonej masie ciała uczestniczących w badaniach, nie można całkowicie wykluczyć takiego wpływu. Dlatego też w przypadku pacjentek o masie ciała przekraczającej 80 kg wskazane może być szczególnie uważne monitorowanie parametrów hormonalnych. ^{80 kg) występowała tendencja częstszego wzrostu stężenia LH i progesteronu, ale nie obserwowano wpływu na wynik kliniczny. Jednakże nie można wykluczyć takiego wpływu ze względu na niewielką liczbę pacjentek leczonych do tej pory.”>5}

Zapobieganie przedwczesnemu wzrostowi LH

Szczególnym wyzwaniem klinicznym są pacjentki wykazujące silną odpowiedź na stymulację jajników. W tej grupie, ze względu na wysoką ekspozycję na hormony gonadotropowe we wczesnej fazie folikularnej lub z powodu silnej reaktywności jajników, przedwczesny wzrost stężenia LH może wystąpić wcześniej niż w standardowym 6. dniu stymulacji. W takich przypadkach istnieje możliwość modyfikacji protokołu poprzez rozpoczęcie podawania ganireliksu już w 5. dniu stymulacji. Badania kliniczne wykazały, że takie postępowanie skutecznie zapobiega przedwczesnemu wzrostowi stężenia LH, nie wpływając jednocześnie negatywnie na końcowy wynik kliniczny procedury.⁶

Porównanie skuteczności z innymi protokołami stymulacji

W kontrolowanych badaniach klinicznych dokonano porównania protokołu z zastosowaniem ganireliksu i FSH z długim protokołem agonisty GnRH. Wyniki tych badań wskazują na pewne specyficzne cechy dynamiki wzrostu pęcherzyków jajnikowych podczas stymulacji z wykorzystaniem ganireliksu:⁷

• Szybszy wzrost pęcherzyków w początkowej fazie stymulacji u pacjentek otrzymujących ganireliks w porównaniu do protokołu długiego z agonistą GnRH⁸
• Nieznacznie mniejsza ostateczna pula dojrzałych pęcherzyków w protokole z ganireliksem⁹
• Niższe przeciętne stężenia estradiolu podczas stymulacji ganireliksem¹⁰

Ta charakterystyczna różnica w dynamice wzrostu pęcherzyków ma istotne implikacje kliniczne dla protokołu stymulacji z wykorzystaniem ganireliksu. Dobór dawki FSH w tym protokole powinien być oparty przede wszystkim na bezpośredniej ocenie liczby i rozmiaru wzrastających pęcherzyków, a nie na pośrednim parametrze, jakim jest stężenie obwodowego estradiolu. Indywidualizacja dawkowania w oparciu o bezpośrednią ocenę ultrasonograficzną może zwiększyć bezpieczeństwo i skuteczność stymulacji.¹¹

Należy zaznaczyć, że dotychczas nie przeprowadzono porównawczych badań klinicznych koryfolitropiny alfa z użyciem antagonisty GnRH w porównaniu do długiego protokołu z agonistą GnRH. Brak takich danych ogranicza możliwość formułowania rekomendacji dotyczących optymalnego protokołu stymulacji w przypadku zastosowania koryfolitropiny alfa.¹²

Charakterystyka farmaceutyczna preparatu

Fyremadel zawiera 0,25 mg ganireliksu (w postaci octanu) w 0,5 ml roztworu wodnego, dostarczanego w formie ampułko-strzykawki. Roztwór do wstrzykiwań jest klarowny i bezbarwny, o pH od 4,5 do 5,5 i osmolalności w zakresie od 250 do 350 mOsm/kg. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu w każdej ampułko-strzykawce, co jest istotną informacją dla pacjentek na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.¹³