Działania niepożądane ezetymibu

Ezetymib (Ezehron 10 mg) jest lekiem hipolipemizującym, którego profil bezpieczeństwa został dokładnie przebadany zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej. Badania kliniczne, trwające do 112 tygodni, objęły 2396 pacjentów otrzymujących ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11 308 pacjentów w terapii skojarzonej ze statyną oraz 185 pacjentów w połączeniu z fenofibratem.¹

Obserwacje kliniczne wskazują, że działania niepożądane związane ze stosowaniem ezetymibu są zazwyczaj łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych była porównywalna z placebo, podobnie jak odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych.²

Profil bezpieczeństwa w różnych grupach pacjentów

Profil bezpieczeństwa leku został dokładnie oceniony w różnych populacjach pacjentów, w tym w grupach szczególnego ryzyka:

• U pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie – badanie IMPROVE-IT objęło 18 144 pacjentów, z czego 9067 otrzymywało ezetymib z symwastatyną. Profile bezpieczeństwa były zbliżone przy medianie obserwacji wynoszącej 6,0 lat.³
• U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek – badanie SHARP (Study of Heart and Renal Protection) obejmowało ponad 9000 pacjentów, w tym 4650 otrzymujących ezetymib 10 mg z symwastatyną 20 mg na dobę. Przy średnim okresie obserwacji wynoszącym 4,9 roku, profile bezpieczeństwa były porównywalne.⁴
• W populacji pediatrycznej (dzieci i młodzież w wieku 6-17 lat) z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub hipercholesterolemią nierodzinną.⁵

Klasyfikacja działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii (n=2396) oraz w skojarzeniu ze statyną (n=11 308), które występowały z większą częstością niż w grupach kontrolnych. Uwzględniono również działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu.⁶

Częstości występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Ezehron" data-section="Działania niepożądane" title="Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (7

Działania niepożądane w terapii skojarzonej

Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem

W kontrolowanym placebo klinicznym badaniu wieloośrodkowym oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, jedynym dodatkowym działaniem niepożądanym zgłaszanym z większą częstością niż w monoterapii był ból brzucha (występujący często).⁸

W badaniu wzięło udział 625 pacjentów leczonych przez 12 tygodni oraz 576 pacjentów obserwowanych przez 1 rok. Wskaźnik występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3x GGN w kolejnych oznaczeniach) wynosił 4,5% dla fenofibratu w monoterapii i 2,7% dla ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem. Wskaźnik cholecystektomii wynosił odpowiednio 0,6% dla fenofibratu w monoterapii i 1,7% dla terapii skojarzonej. ^{3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, po dostosowaniu ekspozycji na leczenie. Natomiast wskaźnik cholecystektomii wynosił odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0)”>9}

Ezetymib w skojarzeniu ze statynami

W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18 144 pacjentów, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥5 i <10x GGN.<sup data-drug="Ezehron" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i 10

Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥5 i <10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek.<sup data-drug="Ezehron" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i 11

Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%.¹²

Działania niepożądane w populacji pediatrycznej

Profil bezpieczeństwa ezetymibu został oceniony w dwóch badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży:

1. U dzieci w wieku 6-10 lat (n=138) obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥3x GGN w kolejnych oznaczeniach) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% osób z grupy placebo. Nie stwierdzono żadnego przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (≥10x GGN). Nie zgłoszono żadnego przypadku miopatii.¹³
2. U dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat (n=248) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentów) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii. Podwyższenie stężenia CK (≥10x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.¹⁴

Należy podkreślić, że badania te nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych produktu leczniczego.¹⁵

Wpływ na parametry laboratoryjne

Transaminazy wątrobowe

W badaniach klinicznych, w których ezetymib był stosowany w monoterapii, częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i/lub asparaginianowej (AspAT) ≥3x GGN w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%).¹⁶

W badaniach z terapią skojarzoną, częstość występowania wspomnianego uprzednio zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę.¹⁷

Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów, nie stwierdzano cech zastoju żółci. Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania leków albo podczas dalszego ich stosowania.¹⁸

Kinaza kreatynowa

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej przekraczające 10 razy górną granicę wartości prawidłowych u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statyny w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statyny.¹⁹

Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii).²⁰