Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Egistrozol 1 mg
Dane przedkliniczne dotyczące anastrozolu, obejmujące badania farmakologiczne, toksyczności ostrej i przewlekłej, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wskazują na istotne zagrożenia kliniczne przy stosowaniu terapeutycznym. Toksyczność ostra ujawniała się jedynie przy bardzo wysokich dawkach: mediana dawki śmiertelnej u gryzoni wynosiła >100 mg/kg mc./dobę doustnie oraz 50 mg/kg mc./dobę dootrzewnowo, a u psów >45 mg/kg mc./dobę doustnie. W badaniach przewlekłych na szczurach i psach dawki 1–5 mg/kg mc./dobę nie wywoływały istotnej toksyczności, a obserwowane efekty były związane z farmakologicznym działaniem leku. Anastrozol nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego. Wpływ na płodność u samców szczurów był odwracalny, natomiast u samic dawki ≥0,02 mg/kg mc./dobę powodowały zwiększoną utratę zarodków i znaczącą niepłodność, co wiązało się z farmakologicznym mechanizmem działania i ustępowało po 5 tygodniach od odstawienia leku.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku
Dane przedkliniczne dotyczące anastrozolu uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wskazują na szczególne zagrożenia dla pacjentów stosujących ten lek w warunkach klinicznych.1
Toksyczność ostra
W badaniach przedklinicznych oceniających toksyczność ostrą anastrozolu, efekty toksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu wysokich dawek leku. W przypadku gryzoni mediana dawki śmiertelnej przy podaniu doustnym wynosiła ponad 100 mg/kg masy ciała na dobę, natomiast przy podaniu dootrzewnowym – 50 mg/kg masy ciała na dobę. U psów mediana dawki śmiertelnej przy podaniu doustnym przekraczała 45 mg/kg masy ciała na dobę.2
Toksyczność przewlekła
W badaniach toksyczności przewlekłej anastrozolu przeprowadzonych na szczurach i psach, podobnie jak w przypadku toksyczności ostrej, efekty toksyczne obserwowano wyłącznie po podaniu wysokich dawek. W tych badaniach nie określono granicznego poziomu dawki niewywołującej działań toksycznych. Objawy występujące po podaniu małych dawek (1 mg/kg masy ciała na dobę) oraz średnich dawek (3 mg/kg masy ciała na dobę u psów, 5 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów) były związane z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu lub indukcją enzymów. Przy stosowaniu leku w tych dawkach nie stwierdzono istotnej toksyczności ani zmian zwyrodnieniowych.3
Potencjał mutagenny
Badania oceniające toksyczny wpływ anastrozolu na materiał genetyczny wykazały, że lek nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego.4
Wpływ na rozród
W badaniach wpływu anastrozolu na płodność, samcom szczura podawano lek doustnie w wodzie do picia w stężeniach 50 lub 400 mg/l przez okres 10 tygodni. Średnie zmierzone stężenie anastrozolu w osoczu wynosiło odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml. Zaobserwowano niekorzystny wpływ na wskaźniki łączenia się w pary w obu badanych grupach, podczas gdy wyraźne zmniejszenie płodności obserwowano tylko w grupie otrzymującej wyższą dawkę (400 mg/l). Co istotne, efekt ten był przemijający – wszystkie parametry dotyczące łączenia się w pary i płodności wróciły do wartości zbliżonych do grupy kontrolnej po 9 tygodniach od zakończenia podawania leku.5
Doustne podawanie anastrozolu samicom szczurów w dawce do 1,0 mg/kg masy ciała na dobę skutkowało znaczącą niepłodnością, a dawka wynosząca co najmniej 0,02 mg/kg masy ciała na dobę powodowała zwiększoną utratę zarodków. Efekty te obserwowano po dawkach istotnych klinicznie, przez co nie można wykluczyć podobnego wpływu u ludzi. Zaobserwowane działania były związane z farmakologicznymi właściwościami leku i całkowicie ustępowały po 5 tygodniach od przerwania jego stosowania.6
W badaniach oceniających potencjalne działanie teratogenne, anastrozol podawano doustnie ciężarnym szczurom w dawce do 1,0 mg/kg masy ciała na dobę oraz królikom w dawce do 0,2 mg/kg masy ciała na dobę. W żadnym z tych badań nie stwierdzono zmian teratogennych. Zaobserwowano natomiast pewne zmiany, takie jak nadmierne powiększenie łożyska u szczurów oraz poronienia u królików, które były związane z farmakologicznym działaniem anastrozolu.7
Przeżycie potomstwa szczurów, którym podawano anastrozol w dawce co najmniej 0,02 mg/kg masy ciała na dobę od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie, było zagrożone w związku z farmakologicznym działaniem leku podczas porodu. Szczegółowa obserwacja pierwszego pokolenia potomstwa samic szczurów, którym podawano anastrozol, nie wykazała żadnych działań niepożądanych w postaci zaburzeń zachowania lub zaburzeń zdolności rozrodczych.8
Potencjał rakotwórczy
Dwuletnie badania oceniające potencjał rakotwórczy anastrozolu przeprowadzone na szczurach wykazały zwiększenie częstości występowania następujących zmian:
- nowotwory wątroby u samic
- polipy śluzówki macicy u samic
- gruczolaki tarczycy u samców
Należy podkreślić, że powyższe zmiany wystąpiły wyłącznie po zastosowaniu wysokich dawek anastrozolu (25 mg/kg masy ciała na dobę), które są 100-krotnie większe od dawek leczniczych stosowanych u ludzi. Z tego powodu uważa się, że zaobserwowane zmiany nie mają znaczenia klinicznego dla pacjentów przyjmujących anastrozol.9
W dwuletnich badaniach oceniających potencjał rakotwórczy anastrozolu przeprowadzonych na myszach stwierdzono:
- indukcję łagodnych nowotworów jajnika
- zmiany częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej (zmniejszenie częstości występowania mięsaków histiocytarnych u samic przy jednoczesnym zwiększeniu liczby zgonów z powodu chłoniaków)
Te zmiany uznano za specyficzne dla myszy i stanowiące skutek zahamowania aromatazy, a zatem niemające znaczenia klinicznego dla stosowania anastrozolu u ludzi.10
Zestawienie badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa anastrozolu
| Rodzaj badania | Gatunek | Dawki | Główne obserwacje |
|---|---|---|---|
| Toksyczność ostra | Gryzonie | Doustnie: >100 mg/kg mc./dobę Dootrzewnowo: 50 mg/kg mc./dobę |
Toksyczność obserwowana tylko po wysokich dawkach |
| Toksyczność ostra | Psy | Doustnie: >45 mg/kg mc./dobę | Toksyczność obserwowana tylko po wysokich dawkach |
| Toksyczność przewlekła | Szczury | Od 1 do 5 mg/kg mc./dobę | Efekty farmakologiczne, brak istotnej toksyczności przy niskich i średnich dawkach |
| Toksyczność przewlekła | Psy | Od 1 do 3 mg/kg mc./dobę | Efekty farmakologiczne, brak istotnej toksyczności przy niskich i średnich dawkach |
| Wpływ na płodność | Samce szczurów | 50 lub 400 mg/l (w wodzie pitnej) | Niekorzystne wskaźniki łączenia w pary w obu grupach, zmniejszenie płodności przy wyższej dawce, efekty odwracalne |
| Wpływ na płodność | Samice szczurów | Do 1,0 mg/kg mc./dobę | Znacząca niepłodność, zwiększona utrata zarodków już przy 0,02 mg/kg mc./dobę |
| Teratogenność | Szczury i króliki | Szczury: do 1,0 mg/kg mc./dobę Króliki: do 0,2 mg/kg mc./dobę |
Brak działania teratogennego, efekty związane z farmakologią leku |
| Rakotwórczość | Szczury | 25 mg/kg mc./dobę (100x dawka kliniczna) | Zwiększenie częstości nowotworów wątroby i polipów śluzówki macicy u samic oraz gruczolaków tarczycy u samców |
| Rakotwórczość | Myszy | Wysokie dawki | Łagodne nowotwory jajnika, zmiany częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej |
Polish:
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku
Dane przedkliniczne dotyczące anastrozolu uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wskazują na szczególne zagrożenia dla pacjentów stosujących ten lek w warunkach klinicznych.1
Toksyczność ostra
W badaniach przedklinicznych oceniających toksyczność ostrą anastrozolu, efekty toksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu wysokich dawek leku. W przypadku gryzoni mediana dawki śmiertelnej przy podaniu doustnym wynosiła ponad 100 mg/kg masy ciała na dobę, natomiast przy podaniu dootrzewnowym – 50 mg/kg masy ciała na dobę. U psów mediana dawki śmiertelnej przy podaniu doustnym przekraczała 45 mg/kg masy ciała na dobę.2
Toksyczność przewlekła
W badaniach toksyczności przewlekłej anastrozolu przeprowadzonych na szczurach i psach, podobnie jak w przypadku toksyczności ostrej, efekty toksyczne obserwowano wyłącznie po podaniu wysokich dawek. W tych badaniach nie określono granicznego poziomu dawki niewywołującej działań toksycznych. Objawy występujące po podaniu małych dawek (1 mg/kg masy ciała na dobę) oraz średnich dawek (3 mg/kg masy ciała na dobę u psów, 5 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów) były związane z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu lub indukcją enzymów. Przy stosowaniu leku w tych dawkach nie stwierdzono istotnej toksyczności ani zmian zwyrodnieniowych.3
Potencjał mutagenny
Badania oceniające toksyczny wpływ anastrozolu na materiał genetyczny wykazały, że lek nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego.4
Wpływ na rozród
W badaniach wpływu anastrozolu na płodność, samcom szczura podawano lek doustnie w wodzie do picia w stężeniach 50 lub 400 mg/l przez okres 10 tygodni. Średnie zmierzone stężenie anastrozolu w osoczu wynosiło odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml. Zaobserwowano niekorzystny wpływ na wskaźniki łączenia się w pary w obu badanych grupach, podczas gdy wyraźne zmniejszenie płodności obserwowano tylko w grupie otrzymującej wyższą dawkę (400 mg/l). Co istotne, efekt ten był przemijający – wszystkie parametry dotyczące łączenia się w pary i płodności wróciły do wartości zbliżonych do grupy kontrolnej po 9 tygodniach od zakończenia podawania leku.5
Doustne podawanie anastrozolu samicom szczurów w dawce do 1,0 mg/kg masy ciała na dobę skutkowało znaczącą niepłodnością, a dawka wynosząca co najmniej 0,02 mg/kg masy ciała na dobę powodowała zwiększoną utratę zarodków. Efekty te obserwowano po dawkach istotnych klinicznie, przez co nie można wykluczyć podobnego wpływu u ludzi. Zaobserwowane działania były związane z farmakologicznymi właściwościami leku i całkowicie ustępowały po 5 tygodniach od przerwania jego stosowania.6
W badaniach oceniających potencjalne działanie teratogenne, anastrozol podawano doustnie ciężarnym szczurom w dawce do 1,0 mg/kg masy ciała na dobę oraz królikom w dawce do 0,2 mg/kg masy ciała na dobę. W żadnym z tych badań nie stwierdzono zmian teratogennych. Zaobserwowano natomiast pewne zmiany, takie jak nadmierne powiększenie łożyska u szczurów oraz poronienia u królików, które były związane z farmakologicznym działaniem anastrozolu.7
Przeżycie potomstwa szczurów, którym podawano anastrozol w dawce co najmniej 0,02 mg/kg masy ciała na dobę od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie, było zagrożone w związku z farmakologicznym działaniem leku podczas porodu. Szczegółowa obserwacja pierwszego pokolenia potomstwa samic szczurów, którym podawano anastrozol, nie wykazała żadnych działań niepożądanych w postaci zaburzeń zachowania lub zaburzeń zdolności rozrodczych.8
Potencjał rakotwórczy
Dwuletnie badania oceniające potencjał rakotwórczy anastrozolu przeprowadzone na szczurach wykazały zwiększenie częstości występowania następujących zmian:
- nowotwory wątroby u samic
- polipy śluzówki macicy u samic
- gruczolaki tarczycy u samców
Należy podkreślić, że powyższe zmiany wystąpiły wyłącznie po zastosowaniu wysokich dawek anastrozolu (25 mg/kg masy ciała na dobę), które są 100-krotnie większe od dawek leczniczych stosowanych u ludzi. Z tego powodu uważa się, że zaobserwowane zmiany nie mają znaczenia klinicznego dla pacjentów przyjmujących anastrozol.9
W dwuletnich badaniach oceniających potencjał rakotwórczy anastrozolu przeprowadzonych na myszach stwierdzono:
- indukcję łagodnych nowotworów jajnika
- zmiany częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej (zmniejszenie częstości występowania mięsaków histiocytarnych u samic przy jednoczesnym zwiększeniu liczby zgonów z powodu chłoniaków)
Te zmiany uznano za specyficzne dla myszy i stanowiące skutek zahamowania aromatazy, a zatem niemające znaczenia klinicznego dla stosowania anastrozolu u ludzi.10
Zestawienie badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa anastrozolu
| Rodzaj badania | Gatunek | Dawki | Główne obserwacje |
|---|---|---|---|
| Toksyczność ostra | Gryzonie | Doustnie: >100 mg/kg mc./dobę Dootrzewnowo: 50 mg/kg mc./dobę |
Toksyczność obserwowana tylko po wysokich dawkach |
| Toksyczność ostra | Psy | Doustnie: >45 mg/kg mc./dobę | Toksyczność obserwowana tylko po wysokich dawkach |
| Toksyczność przewlekła | Szczury | Od 1 do 5 mg/kg mc./dobę | Efekty farmakologiczne, brak istotnej toksyczności przy niskich i średnich dawkach |
| Toksyczność przewlekła | Psy | Od 1 do 3 mg/kg mc./dobę | Efekty farmakologiczne, brak istotnej toksyczności przy niskich i średnich dawkach |
| Wpływ na płodność | Samce szczurów | 50 lub 400 mg/l (w wodzie pitnej) | Niekorzystne wskaźniki łączenia w pary w obu grupach, zmniejszenie płodności przy wyższej dawce, efekty odwracalne |
| Wpływ na płodność | Samice szczurów | Do 1,0 mg/kg mc./dobę | Znacząca niepłodność, zwiększona utrata zarodków już przy 0,02 mg/kg mc./dobę |
| Teratogenność | Szczury i króliki | Szczury: do 1,0 mg/kg mc./dobę Króliki: do 0,2 mg/kg mc./dobę |
Brak działania teratogennego, efekty związane z farmakologią leku |
| Rakotwórczość | Szczury | 25 mg/kg mc./dobę (100x dawka kliniczna) | Zwiększenie częstości nowotworów wątroby i polipów śluzówki macicy u samic oraz gruczolaków tarczycy u samców |
| Rakotwórczość | Myszy | Wysokie dawki | Łagodne nowotwory jajnika, zmiany częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej |
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania