Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania chlorowodorku etylefryny, substancji czynnej preparatu Effortil 7,5 mg/g (krople doustne). Informacje te bazują na wynikach badań obejmujących toksyczność ostrą, toksyczność przy podawaniu wielokrotnym, genotoksyczność oraz toksyczność reprodukcyjną.

Toksyczność po podaniu pojedynczej dawki

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu pojedynczej dawki doustnej etylefryny u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych, wartości LD₅₀ (dawka śmiertelna dla 50% populacji) wykazywały znaczne zróżnicowanie międzygatunkowe. U szczurów LD₅₀ wynosiła 66,4 mg/kg, natomiast u myszy była zdecydowanie wyższa – 2300 mg/kg. Po podaniu dożylnym u myszy, królików i psów wartości LD₅₀ były znacznie niższe i mieściły się w zakresie od 6,8 do 16,7 mg/kg. W przypadku podania podskórnego u gryzoni wartość LD₅₀ została określona na poziomie 200-300 mg/kg.¹

Główne objawy toksyczności ostrej obejmowały:

• U gryzoni: jeżenie się sierści, wytrzeszcz oczu, sinica, tachypnoe (przyspieszone oddychanie), ślinienie się, ataksja i drgawki²
• U psów: dodatkowo obserwowano rozszerzenie źrenic, drżenia i wymioty³

Toksyczność przy podawaniu wielokrotnych dawek

Podanie doustne

W badaniach toksyczności po podawaniu wielokrotnym, które trwały do 26 tygodni, poziom NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – poziom braku obserwowanych działań niepożądanych) wynosił 3 mg/kg u szczurów i 0,6 mg/kg u psów.⁴

Przy dawce 3 mg/kg u szczurów obserwowano spadek częstości akcji serca i stężenia glukozy we krwi. U psów przy dawce 6 mg/kg odnotowano:

• wzrost ciśnienia tętniczego krwi
• wzrost ciśnienia śródgałkowego
• rozszerzenie źrenic
• wzrost aktywności SGPT (AlAT)⁵

Przy stosowaniu dawek 6-30 mg/kg u obu badanych gatunków (szczury i psy) stwierdzono zmiany zwłóknieniowe w mięśniu sercowym i zastawce dwudzielnej. Dodatkowo u psów zaobserwowano wzrost masy serca i rozrost warstwy środkowej ściany małych tętnic.⁶

Podanie dożylne

W czterotygodniowym badaniu toksyczności przy dożylnym podawaniu etylefryny u psów, wartość NOAEL wyniosła 0,625 mg/kg. Przy zastosowaniu dawki 3,1 mg/kg obserwowano:

• wymioty
• zmniejszony przyrost masy ciała
• podwyższoną aktywność fosfatazy alkalicznej (AP) w surowicy⁷

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W badaniach in vitro nie stwierdzono jakiegokolwiek działania mutagennego etylefryny na bakterie lub komórki ssaków. Należy odnotować brak dostępnych badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego tej substancji.⁸

Toksyczność reprodukcyjna

Doustne dawki etylefryny do 15 mg/kg nie wykazywały działania embriotoksycznego ani teratogennego u myszy, szczurów oraz królików. Natomiast dawki toksyczne dla organizmu matki (>30 mg/kg p.o.) powodowały:

• zahamowanie rozwoju płodu u szczurów
• wzrost częstości występowania wad wrodzonych u myszy ^{30 mg/kg p.o.) powodowały zahamowanie rozwoju płodu u szczurów i wzrost częstości występowania wad wrodzonych u myszy.”>9}

Zaobserwowane efekty są konsekwencją niedożywienia płodu wynikającego ze zmniejszenia przepływu krwi w macicy u matki, spowodowanego przez toksyczne dawki etylefryny.¹⁰

U ciężarnych świnek morskich również stwierdzono zmniejszenie przepływu krwi przez macicę po podaniu etylefryny.¹¹

Tolerancja miejscowa

U królików wykazano dobrą tolerancję etylefryny po podaniu na skórę oraz umiarkowane podrażnienie po podaniu domięśniowym.¹²

Podsumowanie danych przedklinicznych