Właściwości farmakokinetyczne dutasterydu

W opisie właściwości farmakokinetycznych dutasterydu omówiono jego drogę w organizmie, począwszy od wchłaniania, poprzez dystrybucję i metabolizm, aż po eliminację z organizmu. Przedstawiono także wpływ różnych czynników, jak wiek czy zaburzenia narządowe, na farmakokinetykę leku.¹

Wchłanianie dutasterydu

Po podaniu doustnym dutasteryd w dawce 0,5 mg wchłania się stosunkowo szybko. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) jest osiągane po 1-3 godzinach od przyjęcia leku. Biodostępność całkowita dutasterydu szacowana jest na około 60%, co oznacza, że większość podanej dawki leku przenika do krwioobiegu. Co istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, spożywanie posiłków nie wpływa na biodostępność dutasterydu, co eliminuje konieczność planowania przyjmowania leku w określonym stosunku do posiłków.²

Dystrybucja leku w organizmie

Dutasteryd charakteryzuje się specyficznym profilem dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji jest duża i wynosi od 300 do 500 litrów, co wskazuje na szerokie rozprzestrzenianie się leku w tkankach. Lek w bardzo dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi – ponad 99,5% krążącego dutasterydu jest związane z białkami, co ogranicza ilość wolnej, aktywnej farmakologicznie frakcji leku.³

W okresie standardowego dawkowania dobowego dutasterydu można zaobserwować stopniowe narastanie stężenia leku w surowicy. Po miesiącu regularnego stosowania osiąga się około 65% stężenia w stanie stacjonarnym, a po 3 miesiącach – około 90%. Pełne stężenie w stanie stacjonarnym (Css), wynoszące około 40 ng/ml, jest osiągane po 6 miesiącach stosowania dawki 0,5 mg na dobę. Warto również odnotować, że dutasteryd przenika do nasienia, osiągając w nim stężenie stanowiące około 11,5% stężenia w surowicy.⁴

Biotransformacja dutasterydu

Dutasteryd podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Główne szlaki metaboliczne przebiegają za pośrednictwem izoenzymów cytochromu P-450, w szczególności 3A4 i 3A5. W wyniku metabolizmu powstają trzy metabolity monohydroksylowe oraz jeden metabolit dihydroksylowy.⁵

Po osiągnięciu stanu stacjonarnego podczas stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę, z kałem wydalane jest od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) leku w postaci niezmienionej. Pozostała część dutasterydu jest wydalana z kałem w postaci metabolitów, z których cztery główne stanowią odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany. Poza nimi zidentyfikowano 6 mniej istotnych metabolitów, z których każdy stanowi mniej niż 5% całkowitej ilości produktów przemiany dutasterydu. W moczu dutasteryd w formie niezmienionej występuje jedynie w śladowych ilościach, stanowiących poniżej 0,1% podanej dawki.⁶

Eliminacja z organizmu

Proces eliminacji dutasterydu z organizmu jest złożony i zależny od dawki. Wydalanie odbywa się dwoma szlakami metabolicznymi: jeden ulega nasyceniu przy stężeniach klinicznie istotnych, drugi nie wykazuje takiej cechy. Przy małych stężeniach leku w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany zarówno poprzez szlak zależny, jak i niezależny od stężenia. W przypadku pojedynczych dawek nieprzekraczających 5 mg, eliminacja przebiega szybko, z okresem półtrwania wynoszącym od 3 do 9 dni.⁷

Przy stężeniach terapeutycznych, osiąganych podczas wielokrotnego podawania dawki 0,5 mg na dobę, dominuje wolniejsza, liniowa droga eliminacji. Okres półtrwania w tych warunkach wydłuża się znacząco i wynosi od 3 do 5 tygodni, co ma istotne implikacje kliniczne przy długotrwałej terapii dutasterydem.⁸

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Przeprowadzono badania oceniające wpływ wieku na farmakokinetykę dutasterydu u 36 zdrowych mężczyzn w przedziale wiekowym 24-87 lat, którym podawano jednorazową doustną dawkę 5 mg. Nie zaobserwowano znaczącego wpływu wieku na metabolizm leku, jednakże stwierdzono pewną zależność w odniesieniu do okresu półtrwania. U mężczyzn poniżej 50. roku życia okres ten był krótszy w porównaniu do starszych pacjentów. Co interesujące, nie wykazano istotnych statystycznie różnic w okresie półtrwania dutasterydu pomiędzy grupami wiekowymi 50-69 lat oraz powyżej 70 lat.⁹

Wpływ zaburzeń czynności nerek i wątroby

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Biorąc jednak pod uwagę fakt, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę jedynie około 0,1% dutasterydu jest wydalane z moczem, nie przewiduje się istotnego zwiększenia stężenia leku w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

W przypadku zaburzeń czynności wątroby nie przeprowadzono również specyficznych badań farmakokinetycznych. Ponieważ dutasteryd jest metabolizowany głównie w wątrobie i wydalany w postaci metabolitów, można oczekiwać, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dojdzie do zwiększenia stężenia leku w osoczu oraz wydłużenia okresu półtrwania. Należy to uwzględnić podczas planowania terapii dutasterydem u takich pacjentów.¹¹

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych dutasterydu