Właściwości farmakodynamiczne
Dutafin 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Dutafin

Dutasteryd, substancja czynna produktu leczniczego Dutafin 0,5 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów 5α-reduktazy (kod ATC: G04CB02). Jego mechanizm działania polega na hamowaniu obu typów izoenzymów (typu 1 i 2) 5α-reduktazy, które uczestniczą w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT), co prowadzi do zmniejszenia stężenia DHT w surowicy krwi pacjentów.¹

Wpływ na DHT i testosteron

Efekt działania dutasterydu na stężenie DHT jest zależny od dawki i obserwowany już w ciągu 1-2 tygodni od rozpoczęcia leczenia (zmniejszenie o 85% po 1 tygodniu i o 90% po 2 tygodniach). W przypadku pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego leczonych dawką 0,5 mg na dobę, średnie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy wyniosło 94% w pierwszym roku i 93% w drugim roku terapii. Równocześnie odnotowano zwiększenie stężenia testosteronu o 19%, zarówno w pierwszym, jak i drugim roku leczenia.²

Wpływ na objętość gruczołu krokowego

Leczenie dutasterydem prowadzi do znamiennego zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, które jest obserwowane już po miesiącu terapii i postępuje przez kolejne 24 miesiące (p <0,001). W 12 miesiącu stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg odnotowano redukcję objętości gruczołu krokowego o 23,6% (z 54,9 ml na początku leczenia do 42,1 ml), podczas gdy w grupie placebo zmniejszenie wyniosło jedynie 0,5% (z 54 ml do 53,7 ml). Jednocześnie zaobserwowano znaczące (p <0,001) zmniejszenie objętości strefy przejściowej gruczołu krokowego już po 1 miesiącu, które po 12 miesiącach terapii wyniosło średnio 17,8% (z 26,8 ml do 21,4 ml) w grupie dutasterydu, w porównaniu ze zwiększeniem o 7,9% (z 26,8 ml do 27,5 ml) w grupie placebo.<sup data-drug="Dutafin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Już po upływie 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia dutasterydem obserwowano znamienne zmniejszenie objętości gruczołu krokowego, które postępowało w kolejnych 24 miesiącach (p <0,001). W 12 miesiącu stosowania dutasterydu uzyskano zmniejszenie objętości gruczołu krokowego o 23,6% (z 54,9 ml na początku leczenia do 42,1 ml) w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,5% (z 54 ml do 53,7 ml) w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Równocześnie obserwowano znamienne (p 3

Efekt zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, stwierdzany w pierwszych dwóch latach badań z podwójnie ślepą próbą, utrzymywał się również w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji badań na zasadzie próby otwartej. Redukcja wymiarów gruczołu krokowego przyczyniła się do złagodzenia objawów oraz zmniejszenia ryzyka wystąpienia ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę oceniono w porównaniu z placebo w trzech dwuletnich, wieloośrodkowych, wielonarodowych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą. Badaniami objęto 4325 mężczyzn z umiarkowanymi do ciężkich objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, objętością gruczołu krokowego >30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5-10 ng/ml. Po początkowym okresie dwuletnim, badania były kontynuowane przez kolejne 2 lata na zasadzie próby otwartej, w której wszyscy uczestnicy otrzymywali tę samą dawkę 0,5 mg dutasterydu. Czteroletni okres badania ukończyło 37% pacjentów z grupy pierwotnie przydzielonej do placebo i 40% z grupy pierwotnie przyjmującej dutasteryd. Większość (71%) spośród 2340 pacjentów uczestniczących w fazie otwartej badań ukończyło dodatkowy dwuletni okres obserwacji.^{30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5 –10 ng/ml. Następnie badania kontynuowano przez kolejne 2 lata na zasadzie próby otwartej, a wszyscy uczestnicy tej fazy otrzymywali taką samą dawkę 0,5 mg dutasterydu. Czteroletni okres badania ukończyło 37% pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo oraz 40% pacjentów pierwotnie przyjmujących dutasteryd. Większość (71%) spośród 2340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dodatkowy dwuletni okres obserwacji.”>5}

Skuteczność produktu leczniczego oceniano na podstawie następujących parametrów:

• nasilenia dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych mierzonego za pomocą kwestionariusza AUA-SI (ang. American Urological Association Symptom Index)
• maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax)
• częstości występowania ostrego zatrzymania moczu
• częstości występowania wskazań do leczenia zabiegowego

AUA-SI to kwestionariusz punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składający się z 7 pytań (maksymalny wynik to 35 punktów). Wyjściowa wartość AUA-SI wynosiła średnio 17 punktów. Po 6 miesiącach, 1 roku i 2 latach leczenia w grupie pacjentów przyjmujących placebo odnotowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, natomiast w grupie dutasterydu odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Różnice pomiędzy grupami były statystycznie znamienne. Poprawa wartości AUA-SI utrzymywała się również w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji badań na zasadzie próby otwartej.⁶

Wpływ na maksymalny przepływ cewkowy

Średnia wyjściowa wartość maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) dla badań wyniosła około 10 ml/s (wartość prawidłowa >15 ml/s). W grupie pacjentów leczonych dutasterydem stwierdzono znaczącą poprawę średniej wartości Qmax po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2 ml/s, w porównaniu z grupą placebo, gdzie zwiększenie wynosiło odpowiednio 0,8 ml/s i 0,9 ml/s. Różnice pomiędzy grupami były statystycznie znamienne w okresie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego utrzymywało się również w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji badań na zasadzie próby otwartej.^{15 ml/s). U pacjentów leczonych za pomocą dutasterydu stwierdzono większą poprawę średniej wartości maksymalnego przepływu cewkowego po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2 ml/s, niż w grupie przyjmującej placebo – odpowiednio o 0,8 ml/s i 0,9 ml/s. Różnice pomiędzy grupami były znamienne statystycznie w okresie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych z podwójnie ślepą próbą, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.”>7}

Wpływ na ostre zatrzymanie moczu i konieczność interwencji chirurgicznych

Po upływie dwóch lat leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących placebo wyniosła 4,2%, natomiast w grupie leczonej dutasterydem – 1,8%, co przekłada się na 57% zmniejszenie ryzyka. Różnica ta jest statystycznie znamienna i oznacza, że aby uniknąć jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu, należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 30-73).⁸

Prawdopodobieństwo konieczności zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego po 2 latach wyniosło 4,1% w grupie placebo, a tylko 2,2% w grupie leczonej dutasterydem, co stanowi 48% zmniejszenie ryzyka. Różnica ta jest statystycznie znamienna i oznacza, że aby uniknąć jednego zabiegu chirurgicznego, należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 33-109).⁹

Inne efekty kliniczne

Wpływ na włosy

Chociaż w badaniach III fazy formalnie nie oceniano wpływu dutasterydu na wzrost włosów, należy zaznaczyć, że inhibitory 5α-reduktazy mogą zmniejszać utratę włosów i stymulować ich wzrost u osób z typowym łysieniem męskim androgenowym.¹⁰

Wpływ na czynność tarczycy

W rocznym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych mężczyzn oceniono wpływ dutasterydu na czynność tarczycy. Stwierdzono, że przyjmowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia zaobserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo. Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (1,4-1,9 MCIU/ml; zakres referencyjny: 0,5-5/6 MCIU/ml). Stężenia wolnej tyroksyny były prawidłowe i porównywalne w obu grupach badanych. W żadnym z przeprowadzonych badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność gruczołu tarczowego, a obserwowane zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie.¹¹

Nowotwory gruczołu piersiowego

W dwuletnich badaniach klinicznych, z dodatkowym dwuletnim okresem obserwacji w otwartej fazie, rozpoznano 2 przypadki raka gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo (dane dotyczące 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem). W badaniach CombAT i REDUCE, trwających cztery lata, podczas których zebrano dane dotyczące 17489 pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulozyną, nie odnotowano żadnego przypadku raka piersi w żadnej z badanych grup.¹²

Przeprowadzono dwa badania kliniczno-kontrolne, jedno w Stanach Zjednoczonych (n=339 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego i n=6780 przypadków kontrolnych), a drugie w Wielkiej Brytanii (n=398 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego oraz n=3930 przypadków kontrolnych), wykorzystując bazy danych dotyczące stanu zdrowia mieszkańców. Wyniki tych badań nie wykazały wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5α-reduktazy. Wyniki pierwszego badania nie wskazują na związek pomiędzy występowaniem nowotworu gruczołu sutkowego a stosowaniem inhibitorów 5α-reduktazy (względne ryzyko ≥ 1 roku stosowania terapii przed zdiagnozowaniem nowotworu gruczołu sutkowego w stosunku do < 1 roku stosowania: 0,70; 95% CI 0,34; 1,45). W drugim badaniu szacowany iloraz szans wystąpienia nowotworu gruczołu sutkowego przy stosowaniu inhibitorów 5α-reduktazy w stosunku do ich niestosowania wynosił 1,08 (95% CI 0,62; 1,87).<sup data-drug="Dutafin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dwóch badaniach kliniczno-kontrolnych, jednym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych (n=339 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego i n=6 780 przypadków kontrolnych), a drugim w Wielkiej Brytanii (n=398 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego oraz n=3 930 przypadków kontrolnych) na podstawie baz danych dotyczących stanu zdrowia mieszkańców nie wykazano wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5α-reduktazy (patrz punkt 4.4). Wyniki z pierwszego badania nie wskazują na związek pomiędzy wystąpieniem nowotworu gruczołu sutkowego a stosowaniem inhibitorów 5α-reduktazy (względne ryzyko ≥ 1 roku stosowania terapii przed zdiagnozowaniem nowotworu gruczołu sutkowego w stosunku do 13

Związek przyczynowy pomiędzy występowaniem raka gruczołu piersiowego u mężczyzn a długotrwałym stosowaniem dutasterydu nie został jednoznacznie określony.¹⁴

Wpływ na płodność u mężczyzn

Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na parametry nasienia oceniano u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) w okresie 52 tygodni podawania produktu leczniczego i w kolejnych 24 tygodniach okresu obserwacji. W 52 tygodniu, w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd, w porównaniu do wartości początkowych zaobserwowano:

• zmniejszenie liczebności plemników średnio o 23%
• zmniejszenie objętości nasienia średnio o 26%
• zmniejszenie ruchliwości plemników średnio o 18%

Powyższe wartości uwzględniają różnice w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo. Koncentracja i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczby plemników w grupie pacjentów leczonych dutasterydem wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych.¹⁵

Należy zaznaczyć, że chociaż średnie wartości wszystkich parametrów nasienia w trakcie całego badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany statystycznie znamiennej (30%), u dwóch pacjentów z grupy dutasterydu w 52 tygodniu nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych. Efekt ten był częściowo odwracalny w trakcie 24-tygodniowego okresu obserwacji. Na podstawie tych danych nie można zatem wykluczyć potencjalnego zmniejszenia płodności u mężczyzn podczas długotrwałego leczenia dutasterydem.¹⁶