Właściwości farmakokinetyczne
Donesyn 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne donepezylu

Donepezyl, dostępny w postaci chlorowodorku w dawkach 5 mg i 10 mg jako tabletki powlekane (Donesyn), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje jego działanie terapeutyczne w leczeniu choroby Alzheimera oraz demencji naczyniowej. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych substancji czynnej.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym chlorowodorek donepezylu osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 3-4 godzinach. Parametry farmakokinetyczne leku wykazują liniowość – stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania chlorowodorku donepezylu, co umożliwia jego przyjmowanie niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja leku

Chlorowodorek donepezylu charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 95%. Jest to istotny parametr, który wpływa na biodostępność leku i jego dystrybucję w organizmie. Natomiast stopień wiązania jego aktywnego metabolitu – 6-O-demetylodonepezylu – z białkami osocza nie został dotychczas określony w dostępnych badaniach.³

Proces dystrybucji donepezylu do różnych tkanek i narządów nie został jeszcze dokładnie poznany. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników płci męskiej o zbliżonej masie ciała, po upływie 240 godzin od jednokrotnego podania 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego izotopem węgla 14C, około 28% znakowanego promieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Fakt ten wskazuje, że donepezyl i/lub jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez okres przekraczający 10 dni, co ma istotne znaczenie kliniczne przy długotrwałym stosowaniu leku.⁴

Metabolizm i eliminacja

Chlorowodorek donepezylu podlega procesom metabolicznym z udziałem układu cytochromu P450, w wyniku których powstaje szereg metabolitów, przy czym nie wszystkie zostały dotychczas zidentyfikowane. Część leku jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem.⁵

Na podstawie badań z wykorzystaniem chlorowodorku donepezylu znakowanego izotopem 14C (dawka 5 mg) określono poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki:

• 30% – donepezyl w formie niezmienionej⁶
• 11% – 6-O-demetylodonepezyl (jedyny metabolit o działaniu farmakologicznym podobnym do związku macierzystego)⁷
• 9% – N-tlenek cis-donepezylu⁸
• 7% – 5-O-demetylodonepezyl⁹
• 3% – glukuronid 5-O-demetylodonepezylu¹⁰

Główne drogi eliminacji leku obejmują biotransformację oraz wydalanie z moczem. Około 57% całkowitej dawki radioaktywnej substancji stwierdzono w moczu (z czego 17% stanowił donepezyl w postaci niezmienionej), natomiast 14,5% w kale. Brak jest danych wskazujących na występowanie krążenia jelitowo-wątrobowego w przypadku donepezylu i/lub któregokolwiek z jego metabolitów.¹¹

Parametry farmakokinetyczne

Chlorowodorek donepezylu charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie eliminacji (t1/2), wynoszącym około 70 godzin. Ta właściwość ma istotne implikacje kliniczne, ponieważ wielokrotne podawanie pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego, co następuje w ciągu około 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenia chlorowodorku donepezylu w osoczu oraz związane z tym efekty farmakodynamiczne wykazują niewielką zmienność w ciągu doby.¹²

Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin, co potwierdza powolną eliminację leku z organizmu.¹³

Czynniki wpływające na farmakokinetykę

Na podstawie dostępnych badań ustalono, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę chlorowodorku donepezylu:

• Płeć – nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych zależnych od płci¹⁴
• Rasa – nie zaobserwowano różnic związanych z przynależnością etniczną¹⁵
• Palenie tytoniu – nie wykazano wpływu na parametry farmakokinetyczne¹⁶

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących farmakokinetyki donepezylu u zdrowych osób w wieku podeszłym, ani u pacjentów z chorobą Alzheimera lub demencją naczyniową. Niemniej jednak, średnie stężenia leku w osoczu pacjentów były zbliżone do wartości obserwowanych u młodych zdrowych ochotników, co wskazuje na brak istotnych różnic w tym zakresie.¹⁷

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby stwierdzono podwyższone stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były większe o 48%, natomiast maksymalne stężenia (Cmax) były wyższe o 39% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Te zmiany profilu farmakokinetycznego mogą mieć znaczenie kliniczne i wskazują na potrzebę dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁸