Właściwości farmakokinetyczne donepezylu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, chlorowodorek donepezylu osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 3-4 godzinach. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki leku jest proporcjonalny wzrost stężenia w osoczu oraz pola powierzchni pod krzywą w stosunku do zastosowanej dawki. Donepezyl wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania wynoszący około 70 godzin, co ma istotne znaczenie kliniczne. Konsekwencją długiego okresu półtrwania jest stopniowe osiąganie stanu stacjonarnego przy wielokrotnym podawaniu leku raz na dobę. Stan bliski stacjonarnemu jest osiągany po około 3 tygodniach terapii. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu oraz związana z nim aktywność farmakodynamiczna charakteryzują się niewielką zmiennością dobową. Ważnym aspektem klinicznym jest brak wpływu spożywanych posiłków na wchłanianie chlorowodorku donepezylu.¹

Dystrybucja

Donepezyl charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego, sięgającym około 95%. Nie ustalono jednak stopnia wiązania z białkami osocza dla aktywnego metabolitu leku, jakim jest 6-O-desmetylodonepezylu. Dotychczas nie przeprowadzono rozstrzygających badań dotyczących szczegółowej dystrybucji chlorowodorku donepezylu w różnych tkankach organizmu. Istotne dane uzyskano jednak w badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej, którym podano pojedynczą dawkę 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego izotopem węgla 14C. Po 240 godzinach od podania nie odzyskano około 28% znakowanego węgla, co sugeruje, że zarówno sam lek, jak i jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez okres dłuższy niż 10 dni.²

Metabolizm i eliminacja

Chlorowodorek donepezylu podlega dwojakiemu procesowi eliminacji z organizmu. Lek jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej oraz podlega metabolizmowi przez układ cytochromu P450 do różnych metabolitów, z których część nie została jeszcze w pełni zidentyfikowana. W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo donepezylu (dawka 5 mg) wykazano, że radioaktywność osocza wyrażona w procentach podanej dawki, występowała głównie w postaci:³

• Niezmienionego chlorowodorku donepezylu – 30%
• 6-O-desmetylodonepezylu – 11% (jedyny metabolit o aktywności farmakologicznej zbliżonej do związku macierzystego)
• cis-N-tlenku donepezylu – 9%
• 5-O-desmetylodonepezylu – 7%
• 5-O-desmetylodonepezylu sprzężonego z kwasem glukuronowym – 3%

Wydalanie donepezylu i jego metabolitów odbywa się głównie drogą nerkową oraz poprzez biotransformację. Z całkowitej podanej radioaktywności odzyskano około 57% z moczu (w tym 17% w postaci niezmienionego donepezylu) oraz 14,5% z kału. Dane te potwierdzają, że biotransformacja i wydalanie z moczem stanowią główne drogi eliminacji leku. Na podstawie dostępnych badań nie stwierdzono obecności krążenia jelitowo-wątrobowego donepezylu i/lub jego metabolitów.⁴

Parametry farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Okres półtrwania donepezylu w osoczu wynosi około 70 godzin. Badania wykazały, że czynniki takie jak płeć, rasa czy palenie tytoniu nie mają istotnego klinicznie wpływu na stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu. Należy podkreślić, że dokładne badania farmakokinetyczne leku nie były przeprowadzane u zdrowych osób w wieku podeszłym ani u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego lub otępieniem naczyniowym. Stwierdzono jednak, że średnie stężenie donepezylu w osoczu u tych pacjentów było zbliżone do stężeń obserwowanych u młodych, zdrowych ochotników.⁵

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U osób z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano podwyższone stężenie stacjonarne chlorowodorku donepezylu. Pole pod krzywą stężenia (AUC) zwiększało się średnio o 48%, a maksymalne stężenie (Cmax) średnio o 39% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Obserwacje te mają istotne implikacje kliniczne przy doborze dawki leku u pacjentów z dysfunkcją wątroby.⁶