Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Crosuvo Plus

Ocena bezpieczeństwa leku Crosuvo Plus, zawierającego rozuwastatynę i ezetymib, opiera się na szeregu badań przedklinicznych przeprowadzonych zarówno dla poszczególnych składników, jak i ich kombinacji. Dane te dostarczają cennych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku u ludzi.¹

Toksyczność skojarzonego stosowania rozuwastatyny i ezetymibu

W badaniach oceniających jednoczesne podawanie ezetymibu i statyn zaobserwowano, że profil toksyczności był generalnie podobny do tego obserwowanego przy stosowaniu samych statyn. Istotnym spostrzeżeniem jest fakt, że niektóre działania toksyczne były bardziej nasilone podczas stosowania leczenia skojarzonego w porównaniu z monoterapią statynami. Zjawisko to przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym pomiędzy składnikami. Należy podkreślić, że takich interakcji nie zaobserwowano w badaniach klinicznych z udziałem ludzi.²

Szczególnie istotna obserwacja dotyczy miopatii, które u szczurów wystąpiły dopiero po ekspozycji na dawki wielokrotnie przekraczające dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu) były około 20-krotnie większe dla statyn i od 500- do 2000-krotnie większe dla aktywnych metabolitów w porównaniu z dawkami stosowanymi klinicznie.³

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Badania dotyczące potencjalnej genotoksyczności ezetymibu, przeprowadzone zarówno in vivo, jak i in vitro, nie wykazały działania genotoksycznego, zarówno gdy ezetymib podawano w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze statynami. Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego ezetymibu również dały wynik negatywny.⁴

W przypadku rozuwastatyny, konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań nad wpływem rozuwastatyny na aktywność kanału hERG, co ma znaczenie w kontekście oceny potencjalnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy.⁵

Wpływ na rozrodczość i teratogenność

Badania teratogenności dla kombinacji ezetymibu i statyn u szczurów nie wykazały działania teratogennego. Jednakże u ciężarnych samic królików zaobserwowano niewielką liczbę deformacji kostnych, takich jak zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.⁶

W badaniach nad rozuwastantyną zaobserwowano toksyczny wpływ na rozrodczość u szczurów, który objawiał się zmniejszeniem wielkości i masy miotów oraz niższą przeżywalnością nowonarodzonych szczurów po podaniu matce dawek toksycznych. Należy podkreślić, że w tych badaniach ekspozycje systemowe były kilkukrotnie większe od poziomu terapeutycznego stosowanego u ludzi.⁷

Ezetymib nie wpływał na płodność samic lub samców szczurów i nie wykazywał działania teratogennego w badaniach przeprowadzonych na szczurach oraz królikach. Nie stwierdzono również wpływu na rozwój w życiu płodowym i pourodzeniowym. Badania wykazały, że ezetymib przechodził przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików po podaniu wielokrotnych dawek 1000 mg/kg mc./dobę.⁸

Istotną obserwacją jest, że stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z lowastatyną miało działanie letalne na zarodki.⁹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych rozuwastatyny zaobserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie wynikające z działania farmakologicznego leku. Zmiany te były obserwowane u myszy, szczurów oraz, w mniejszym stopniu, wraz ze zmianami w pęcherzyku żółciowym, u psów. Co interesujące, nie stwierdzono takich zmian u małp. Dodatkowo, po podaniu większych dawek rozuwastatyny obserwowano działanie uszkadzające jądra u małp i psów.¹⁰

Badania z udziałem zwierząt dotyczące przewlekłego działania toksycznego ezetymibu nie pozwoliły na zidentyfikowanie narządów szczególnie narażonych na działania toksyczne. Warto zauważyć, że u psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie w dawce ≥ 0,03 mg/kg/mc./dobę, stwierdzono od 2,5- do 3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym.¹¹

Jednakże w badaniu długoterminowym, w którym przez rok podawano psom ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Należy zaznaczyć, że znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest jasne i nie można wykluczyć ryzyka działania przyśpieszającego tworzenie złogów związanego z leczeniem ezetymibem.¹²

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Dane przedkliniczne wskazują, że profil bezpieczeństwa leku Crosuvo Plus, zawierającego rozuwastatynę i ezetymib, jest zgodny z profilami bezpieczeństwa poszczególnych składników. Szczególne uwagi dotyczą potencjalnego wpływu na wątrobę, drogi żółciowe oraz układu rozrodczego, jednak efekty te występowały przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Brak istotnych dowodów na działanie genotoksyczne czy rakotwórcze stanowi dodatkowe potwierdzenie względnego bezpieczeństwa leku w zakresie tych parametrów.¹³