Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Concoram, zawierający dwie substancje czynne – bisoprololu fumaran i amlodypiny bezylan, został przebadany w zakresie bezpieczeństwa przedklinicznego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące każdej z substancji czynnych, obejmujące badania toksycznego wpływu na rozród, płodność, potencjał rakotwórczy oraz mutagenny obu substancji aktywnych.¹

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Przeprowadzone badania przedkliniczne dla amlodypiny obejmowały ocenę wpływu na rozród, płodność, potencjał rakotwórczy oraz mutagenny.²

Wpływ amlodypiny na rozród

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na rozród, przeprowadzonych na szczurach i myszach, zaobserwowano kilka istotnych efektów. Przy zastosowaniu dawek około 50-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu opartym na mg/kg masy ciała) stwierdzono następujące zaburzenia:³

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

Wpływ amlodypiny na płodność

Badania przedkliniczne oceniające wpływ amlodypiny na płodność dostarczyły następujących danych:⁴

Amlodypina podawana szczurom w dawkach do 10 mg/kg na dobę (co stanowi dawkę 8-krotnie większą od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie wpływała na płodność. Badanie to obejmowało podawanie leku samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed łączeniem się w pary.⁴

Jednakże w innym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez okres 30 dni, zaobserwowano:⁵

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Obniżenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny

Potencjał rakotwórczy amlodypiny oceniano w dwuletnich badaniach na szczurach i myszach. Zwierzęta otrzymywały amlodypinę z pokarmem w stężeniach zapewniających dawki dobowe 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W badaniach tych nie wykazano żadnych dowodów działania rakotwórczego.⁶

Największa zastosowana dawka w tych badaniach:⁷

• U myszy – była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• U szczurów – była dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała

Warto zaznaczyć, że najwyższa dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, ale nie u szczurów.⁷

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały żadnych działań zależnych od leku ani na poziomie genów, ani na poziomie chromosomów.⁸

Dane przedkliniczne dotyczące bisoprololu

Konwencjonalne badania przedkliniczne bisoprololu obejmowały ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję. Dane z tych badań nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono, że bisoprolol nie wpływał na płodność ani ogólne zdolności reprodukcyjne.¹⁰

Jednak podobnie jak inne leki beta-adrenolityczne, bisoprolol wykazywał pewne toksyczne efekty:¹¹

• Toksyczny wpływ na samicę:
  • Zmniejszenie przyjmowania pokarmu
  • Niedostateczny przyrost masy ciała
• Toksyczny wpływ na zarodek i/lub płód:
  • Zwiększone ryzyko resorpcji płodu
  • Zmniejszona masa urodzeniowa potomstwa
  • Opóźniony rozwój fizyczny

Co istotne, w badaniach przedklinicznych nie stwierdzono działania teratogennego bisoprololu.¹¹