Właściwości farmakokinetyczne

Produkt Co-Olimestra (40 mg + 25 mg) zawiera dwie substancje czynne – olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych obu składników oraz ich wzajemnych interakcji.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Olmesartan medoksomil

Olmesartan medoksomil funkcjonuje jako prolek, który ulega szybkiej konwersji do aktywnej formy farmakologicznej – olmesartanu. Proces ten zachodzi za pośrednictwem esteraz znajdujących się w błonie śluzowej jelita oraz we krwi żyły wrotnej podczas absorpcji z przewodu pokarmowego. W osoczu krwi ani w wydalinach organizmu nie wykryto niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani fragmentów łańcuchów bocznych cząsteczki medoksomilu.²

Średnia biodostępność bezwzględna olmesartanu podawanego w postaci tabletek wynosi 25,6%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2 godzinach od momentu doustnego podania leku. Zwiększenie stężenia olmesartanu w osoczu wykazuje zależność liniową względem zwiększania pojedynczej dawki doustnej – aż do dawki około 80 mg.³

Obecność pokarmu wywiera minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego olmesartan medoksomil może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłków. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce olmesartanu w zależności od płci.⁴

Olmesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (99,7%), jednak możliwość wystąpienia klinicznie istotnych interakcji związanych z wypieraniem z wiązań białkowych przez inne substancje czynne silnie wiążące się z białkami jest niewielka, co potwierdzono brakiem klinicznie istotnej interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną. Wiązanie olmesartanu z komórkami krwi jest nieznaczące. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest relatywnie mała i wynosi 16-29 l.⁵

Hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu olmesartanu medoksomilu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem, średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu wynosi od 1,5 do 2 godzin od momentu podania dawki leku. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza krwi w 68%, a jego pozorna objętość dystrybucji mieści się w zakresie 0,83-1,14 l/kg.⁶

Metabolizm i eliminacja

Olmesartan medoksomil

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi zwykle 1,3 l/h (CV, 19%) i jest stosunkowo niski w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, 10-16% podanej radioaktywności wykrywano w moczu (większość w ciągu 24 godzin od podania), natomiast pozostała część radioaktywności była wykrywana w kale.⁷

Uwzględniając układową dostępność wynoszącą 25,6%, można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i drogą wątrobowo-żółciową (około 60%). Cała wykryta radioaktywność pochodziła z olmesartanu, nie wykryto żadnych innych istotnych metabolitów. Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na to, że znaczna część olmesartanu jest wydalana z żółcią, stosowanie tego leku u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁸

Po wielokrotnym doustnym podaniu, okres półtrwania w końcowej eliminacji olmesartanu wahał się od 10 do 15 godzin. Stan stacjonarny osiągano po podaniu pierwszych kilku dawek, a po 14 dniach ciągłego podawania leku nie obserwowano dalszej kumulacji. Klirens nerkowy leku wynosił około 0,5-0,7 l/h i był niezależny od dawki.⁹

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie ulega metabolizmowi w organizmie człowieka i jest wydalany niemal całkowicie z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej. Około 60% dawki podanej doustnie ulega eliminacji w postaci niezmienionej w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji hydrochlorotiazydu wynosi 10-15 godzin.¹⁰

Interakcje farmakokinetyczne

Skojarzenie olmesartanu medoksomilu i hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia dostępności ogólnoustrojowej hydrochlorotiazydu o około 20%, gdy podawany jest jednocześnie z olmesartanem medoksomilem. To umiarkowane zmniejszenie nie ma jednak znaczenia klinicznego. Jednocześnie kinetyka olmesartanu nie ulega zmianie podczas jednoczesnego stosowania z hydrochlorotiazydem.¹¹

Interakcję wykazano również przy jednoczesnym podaniu olmesartanu medoksomilu i kolesewelamu – substancji wiążącej kwasy żółciowe. Podanie olmesartanu medoksomilu w dawce 40 mg jednocześnie z kolesewelamu chlorowodorku w dawce 3750 mg zdrowym ochotnikom spowodowało zmniejszenie Cmax olmesartanu o 28% oraz AUC o 39%. W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku obserwowano słabszy efekt – zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%. Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu został skrócony o 50-52% niezależnie od tego, czy był podany jednocześnie, czy 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem w wieku podeszłym (65-75 lat) pole powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie stacjonarnym zwiększa się o około 35%, a u osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) o około 44%, w porównaniu z młodszą grupą wiekową.¹³

Dostępne dane sugerują, że ogólnoustrojowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem, w porównaniu do młodych, zdrowych ochotników.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pole powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie stacjonarnym zwiększa się odpowiednio o 62%, 82% i 179% w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek, w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych osób.¹⁵

Maksymalna dawka olmesartanu medoksomilu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) wynosi 20 mg raz na dobę. Stosowanie olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) jest przeciwwskazane.¹⁶

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania hydrochlorotiazydu ulega wydłużeniu.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki, wartości AUC dla olmesartanu były o 6% i 65% większe u pacjentów z odpowiednio łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku wynosiła 0,26%, 0,34% i 0,41%, odpowiednio u zdrowych osób, pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Po wielokrotnym doustnym podaniu dawek pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC dla olmesartanu była o około 65% większa niż u odpowiednio dobranych zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych ochotników.¹⁹

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka początkowa olmesartanu medoksomilu to 10 mg raz na dobę. Maksymalna dawka nie może przekraczać 20 mg raz na dobę. Olmesartan medoksomil nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.²¹