Właściwości farmakodynamiczne toksyny botulinowej typu A (Bocouture)

Toksyna botulinowa typu A, składnik aktywny preparatu Bocouture, należy do grupy farmakoterapeutycznej produktów zwiotczających mięśnie działających obwodowo (kod ATC: M03AX01). Substancja ta jest otrzymywana poprzez oczyszczanie kultur bakterii Clostridium Botulinum (szczep Hall) i występuje w postaci toksyny wolnej od białek kompleksujących o masie cząsteczkowej 150 kD.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Toksyna botulinowa typu A blokuje przewodzenie cholinergiczne w obrębie połączenia nerwowo-mięśniowego poprzez hamowanie uwalniania acetylocholiny. W wyniku jej działania zakończenia nerwowe w płytkach nerwowo-mięśniowych przestają odpowiadać na bodźce nerwowe, co skutkuje brakiem wydzielania neuroprzekaźnika w płytce ruchowej, określanym jako odnerwienie chemiczne.²

Mechanizm działania toksyny botulinowej typu A na zakończenia cholinergiczne można opisać jako sekwencyjny proces składający się z czterech kluczowych etapów:³

1. Wiązanie – łańcuch ciężki toksyny botulinowej typu A selektywnie łączy się z wysokim powinowactwem z receptorami występującymi wyłącznie na zakończeniach cholinergicznych.⁴
2. Internalizacja – następuje skurcz błony komórkowej zakończenia nerwowego i wchłonięcie toksyny do wnętrza zakończenia nerwowego w procesie endocytozy.⁵
3. Translokacja – końcowy fragment aminowy łańcucha ciężkiego toksyny tworzy por w błonie pęcherzyka, wiązanie dwusiarczkowe ulega rozszczepieniu, a łańcuch lekki toksyny przedostaje się przez utworzony por do cytozolu.⁶
4. Działanie – uwolniony łańcuch lekki z wysoką swoistością rozszczepia docelowe białko SNAP 25, które odgrywa kluczową rolę w uwalnianiu acetylocholiny.⁷

Po wstrzyknięciu domięśniowym, pełna regeneracja funkcji płytki nerwowo-mięśniowej i przywrócenie przewodzenia bodźców następuje zwykle w ciągu 3-4 miesięcy. Proces ten zachodzi na skutek rozrostu zakończeń nerwowych i ponownego połączenia z płytką ruchową.⁸

Wyniki badań klinicznych preparatu Bocouture

Zmarszczki pionowe między brwiami (zmarszczki gładzizny czoła)

W badaniach klinicznych oceniających skuteczność preparatu Bocouture w leczeniu zmarszczek gładzizny czoła wzięło udział 994 osób z umiarkowanymi do głębokich zmarszczkami, widocznymi przy maksymalnym zmarszczeniu brwi. Z tej populacji 169 osób (powyżej 18. roku życia) otrzymało Bocouture w głównej fazie III badania, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, a 236 pacjentów uczestniczyło w badaniu otwartym (OLEX).⁹

Skuteczność terapeutyczną oceniano w 4. tygodniu po podaniu preparatu przy maksymalnym zmarszczeniu brwi, stosując 4-punktową skalę zmarszczek twarzy. Powodzenie leczenia definiowano jako poprawę od stanu „brak” do „łagodne” zmarszczki. Wyniki wykazały statystycznie istotną oraz klinicznie znaczącą przewagę dawki 20 jednostek preparatu Bocouture nad placebo. Ogólny wskaźnik powodzenia wyniósł 51,5% w grupie otrzymującej Bocouture, podczas gdy w grupie placebo wynosił 0%.¹⁰

Warto podkreślić, że u żadnego pacjenta leczonego preparatem Bocouture nie zaobserwowano pogorszenia stanu zmarszczek w trakcie badania podstawowego. Obserwacje te zostały potwierdzone przez większą liczbę pozytywnych odpowiedzi odnotowanych w 30. dniu, zgodnie ze skalą zmarszczek twarzy przy pełnym zmarszczeniu brwi, zarówno w ocenie badacza, jak i uczestników badania.¹¹

Analiza podgrup wykazała zróżnicowaną skuteczność preparatu w zależności od wieku i płci pacjentów. U osób powyżej 50. roku życia (56 pacjentów) skuteczność była niższa w porównaniu z młodszymi pacjentami (113 osób w wieku 50 lat lub młodszych). Podobnie, skuteczność u mężczyzn (33 pacjentów) była niższa w porównaniu z kobietami (136 pacjentek).¹²

W dwóch prospektywnych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach porównawczych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (n=631), wykazano równoważną skuteczność terapeutyczną preparatu Bocouture w porównaniu z produktem porównawczym Vistabel/Botox, zawierającym kompleks toksyny botulinowej typu A (onabotulinotoksyna A 900 kD). W badaniach stosowano pojedyncze dawki wynoszące odpowiednio 20 i 24 jednostki. Wyniki wskazują, że Bocouture oraz porównawczy produkt zawierający konwencjonalny kompleks toksyny botulinowej typu A wykazują podobny profil skuteczności i bezpieczeństwa, co pozwala na zastosowanie współczynnika konwersji dawki wynoszącego 1:1 u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zmarszczkami gładzizny czoła.¹³

Długofalowe bezpieczeństwo wielokrotnego podawania preparatu Bocouture (20 jednostek) w leczeniu zmarszczek gładzizny czoła potwierdzono w badaniu III fazy, prowadzonym przez dwa lata, obejmującym do 8 kolejnych cykli wstrzyknięć (MRZ 60201-0609, n=796).¹⁴

Zmarszczki w okolicy bocznych kątów oczu („kurze łapki”)

W badaniu III fazy uczestniczyło 111 pacjentów z umiarkowanymi do głębokich zmarszczkami w okolicy bocznych kątów oczu, widocznymi przy pełnym uśmiechu (tzw. „kurze łapki”). Pacjentów leczono w trakcie jednego cyklu, stosując 12 jednostek preparatu Bocouture lub placebo na każdą stronę (obszar prawego/lewego oka), porównując schematy wstrzyknięć 3- i 4-punktowych.¹⁵

Powodzenie leczenia definiowano jako poprawę o co najmniej jeden punkt w 4-stopniowej skali oceny wykonanej przez niezależną osobę w 4. tygodniu, która analizowała wygląd pacjenta przy pełnym uśmiechu na podstawie standardowych fotografii cyfrowych obu okolic oczu w porównaniu ze stanem sprzed wstrzyknięcia.¹⁶

Wyniki badania wykazały, że zarówno schemat 3-punktowych, jak i 4-punktowych wstrzyknięć preparatu Bocouture przewyższał skuteczność placebo. Dla schematu 3-punktowych wstrzyknięć współczynnik powodzenia leczenia wyniósł 69,9% w grupie stosującej Bocouture w porównaniu do 21,4% w grupie placebo. W przypadku schematu 4-punktowych wstrzyknięć odnotowano odpowiednio 68,7% vs 14,3% skuteczności.¹⁷

Co istotne, u żadnego pacjenta leczonego preparatem Bocouture nie odnotowano pogorszenia stanu zmarszczek. Obserwacje te potwierdzono większą liczbą pozytywnych odpowiedzi w 30. dniu dla schematu 4-punktowych wstrzyknięć przy pełnym uśmiechu, zarówno w ocenie badacza, jak i uczestników badania.¹⁸

Zmarszczki górnej części twarzy – terapia skojarzona

Skuteczność i bezpieczeństwo dawek od 54 do 64 jednostek preparatu Bocouture w skojarzonym leczeniu górnych zmarszczek twarzy (zmarszczek gładzizny czoła, zmarszczek poprzecznych okołooczodołowych i zmarszczek poziomych na czole) oceniono w badaniu III fazy z kontrolą placebo, przeprowadzonym na grupie 156 pacjentów.¹⁹

Pacjentów klasyfikowano przy maksymalnym zmarszczeniu czoła w zakresie od „brak zmarszczek” do „łagodne zmarszczki” według 5-punktowej skali Merz Aesthetics Scales™. Analiza wykazała statystycznie istotne różnice związane z terapią i wysoki odsetek odpowiedzi na preparat Bocouture w postaci wygładzenia zmarszczek we wszystkich trzech badanych obszarach, zarówno indywidualnie, jak i w leczeniu skojarzonym.²⁰

Skuteczność terapeutyczna w poszczególnych obszarach przedstawiała się następująco:²¹

• Zmarszczki gładzizny czoła: odpowiedź na leczenie u 82,9% pacjentów otrzymujących Bocouture, wobec 0% w grupie placebo
• Boczne zmarszczki wokół oczu: odpowiedź u 63,8% pacjentów leczonych Bocouture w porównaniu do 2,0% w grupie placebo
• Poziome zmarszczki na czole: odpowiedź u 71,4% pacjentów stosujących Bocouture wobec 2,0% (jeden pacjent) w grupie placebo

W przypadku jednoczesnego leczenia wszystkich trzech obszarów, pozytywną odpowiedź zaobserwowano u większości pacjentów w grupie Bocouture (54,3%), podczas gdy w grupie placebo nie odnotowano żadnej odpowiedzi (0,0%).²²

Długoterminowe bezpieczeństwo i tolerancję po podaniu od 54 do 64 jednostek preparatu Bocouture w leczeniu umiarkowanych i ciężkich zmarszczek górnej części twarzy potwierdzono w prospektywnym, otwartym badaniu III fazy z powtarzaną dawką, obejmującym 125 pacjentów, którzy otrzymali 4 kolejne cykle wstrzyknięć w okresie przekraczającym rok.²³

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań preparatu Bocouture w podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu zmarszczek indukowanych przez ruch mięśni.²⁴