Właściwości farmakodynamiczne
Benalapril 10 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Benalapril

Benalapril (enalaprylu maleinian) należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09AA02). Jest solą maleinianową enalaprylu, pochodną dwóch aminokwasów – L-alaniny i L-proliny. Po wchłonięciu, enalaprylu maleinian podlega procesowi hydrolizy do enalaprylatu, aktywnego metabolitu, który hamuje konwertazę angiotensyny (ACE). Enzym ten odpowiada za konwersję angiotensyny I do angiotensyny II, wykazującej silne działanie naczyniozwężające.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania Benalaprilu opiera się na hamowaniu aktywności konwertazy angiotensyny, która jest identyczna z kininazą II. Główne efekty farmakologiczne wynikające z tego działania to:

• Zmniejszenie stężenia angiotensyny II w surowicy krwi
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza (w wyniku braku ujemnego sprzężenia zwrotnego)
• Zmniejszenie wydzielania aldosteronu
• Blokowanie rozkładu bradykininy – peptydu o silnym działaniu naczyniorozszerzającym (choć rola tego mechanizmu w terapeutycznym działaniu enalaprylu pozostaje niewyjaśniona)²

Co istotne, efekt przeciwnadciśnieniowy Benalaprilu występuje nawet u pacjentów z małą aktywnością reninową, co sugeruje dodatkowe mechanizmy działania poza klasycznym wpływem na układ renina-angiotensyna-aldosteron.³

Efekty hemodynamiczne i działanie farmakodynamiczne

Zastosowanie Benalaprilu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przy czym nie obserwuje się istotnego przyspieszenia czynności serca. Objawowe niedociśnienie ortostatyczne występuje rzadko, a optymalne efekty terapeutyczne mogą wymagać kilkutygodniowego leczenia. Nagłe odstawienie leku nie wiąże się z gwałtownym wzrostem ciśnienia tętniczego.⁴

Profil czasowy działania leku charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Efektywne hamowanie ACE występuje po 2-4 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki
• Początek działania przeciwnadciśnieniowego obserwuje się zazwyczaj po 1 godzinie
• Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi następuje po 4-6 godzinach od podania leku
• Czas działania zależy od dawki, przy czym przy zalecanych dawkach efekt utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny⁵

Badania hemodynamiczne u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym wykazały, że obniżeniu ciśnienia krwi towarzyszy:

• Zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Brak lub minimalne zmiany częstości akcji serca

Ponadto pod wpływem Benalaprilu następuje zwiększenie przepływu krwi przez nerki, natomiast przesączanie kłębuszkowe pozostaje zwykle niezmienione. Co istotne, u pacjentów z wyjściowo niskim przesączaniem kłębuszkowym obserwuje się jego zwiększenie. Nie odnotowano zatrzymywania sodu ani wody podczas terapii.⁶

Wpływ na funkcje nerek

Krótkoterminowe badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy, u których występowały zaburzenia czynności nerek, wykazały korzystny wpływ enalaprylu na funkcje nefronów. Obserwowano:

• Zmniejszenie albuminurii
• Redukcję wydalania immunoglobulin G (IgG) z moczem
• Obniżenie wydalania białka całkowitego z moczem⁷

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie Benalaprilu z tiazydowymi lekami moczopędnymi prowadzi do co najmniej addytywnego efektu hipotensyjnego. Ponadto Benalapril może zapobiegać lub zmniejszać hipokaliemię powodowaną przez tiazydy.⁸

Efekty w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca, leczonych glikozydami naparstnicy i diuretykami, doustne lub dożylne podawanie enalaprylu prowadzi do istotnych zmian hemodynamicznych:

• Zmniejszenie oporu obwodowego
• Obniżenie ciśnienia tętniczego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Zmniejszenie częstości pracy serca (zwykle przyspieszonej u pacjentów z niewydolnością serca)
• Obniżenie ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych

Dodatkowe korzyści obejmują poprawę tolerancji wysiłku i zmniejszenie nasilenia objawów niewydolności serca według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Korzystne efekty utrzymują się podczas długotrwałej terapii.⁹

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolności serca enalapryl wpływa korzystnie na remodelowanie serca, opóźniając postępującą rozstrzeń/powiększenie jam serca i progresję niewydolności serca. Świadczy o tym zmniejszenie objętości późnoskurczowej i późnorozkurczowej lewej komory oraz poprawa frakcji wyrzutowej.¹⁰

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania

Badanie SOLVD – część dotycząca prewencji

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (badanie SOLVD, część dotycząca profilaktyki) objęło populację osób z bezobjawową dysfunkcją lewej komory serca (frakcja wyrzutowa < 35%). Łącznie 4228 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo (n = 2117) lub enalaprylu maleinianu (n = 2111). Wyniki wykazały istotną redukcję ryzyka w grupie leczonej enalaprylem:

• W grupie placebo u 818 pacjentów (38,6%) wystąpiła niewydolność serca lub zgon, w porównaniu do 630 pacjentów (29,8%) w grupie enalaprylu – zmniejszenie ryzyka o 29% (95% CI: 21-36%; p < 0,001)
• Zgon lub nasilenie niewydolności serca wymagające hospitalizacji wystąpiły u 518 pacjentów (24,5%) w grupie placebo i 434 pacjentów (20,6%) w grupie enalaprylu – zmniejszenie ryzyka o 20% (95% CI: 9-30%; p < 0,001)<sup data-drug="Benalapril 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (Badanie SOLVD, część dotycząca profilaktyki) przeprowadzono w populacji osób z bezobjawową dysfunkcją lewej komory serca (LVEF < 35 %). 4 228 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo (n = 2117) bądź enalaprylu maleinian (n = 2111). W grupie otrzymującej placebo u 818 pacjentów wystąpiła niewydolność serca lub zgon (38,6 %) w porównaniu do 630 pacjentów otrzymujących enalaprylu maleinian (29,8 %) (zmniejszenie ryzyka: 29 %; 95% CI: 21 – 36 %; p < 0,001). U 518 pacjentów z grupy otrzymującej placebo (24,5 %) oraz 434 z grupy otrzymującej enalapryl maleinian (20,6 %) wystąpił zgon lub wystąpiła bądź nasiliła się niewydolność serca wymagająca hospitalizacji (zmniejszenie ryzyka: 20 %; 95% CI: 9 – 30 %; p 11

Badanie SOLVD – część dotycząca leczenia

W części dotyczącej leczenia badania SOLVD (wieloośrodkowe, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo) analizowano populację pacjentów z objawową zastoinową niewydolnością serca i dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa < 35%). Spośród 2569 pacjentów otrzymujących standardowe leczenie niewydolności serca, 1284 przydzielono do grupy placebo, a 1285 do grupy enalaprylu. Wyniki wykazały:

• Śmiertelność całkowita: 510 zgonów (39,7%) w grupie placebo vs 452 zgony (35,2%) w grupie enalaprylu – zmniejszenie ryzyka o 16% (95% CI: 5-26%; p = 0,0036)
• Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych: 461 zgonów w grupie placebo vs 399 zgonów w grupie enalaprylu – zmniejszenie ryzyka o 18% (95% CI: 6-28%; p < 0,002)
• Zmniejszenie liczby zgonów z powodu postępującej niewydolności serca: 251 w grupie placebo vs 209 w grupie enalaprylu – zmniejszenie ryzyka o 22% (95% CI: 6-35%)
• Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca): 736 przypadków w grupie placebo vs 613 w grupie enalaprylu – zmniejszenie ryzyka o 26% (95% CI: 18-34%; p < 0,0001)<sup data-drug="Benalapril 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (Badanie SOLVD, część dotycząca leczenia) badano populację osób z objawową zastoinową niewydolnością serca związaną z dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa < 35%). 2569 pacjentów otrzymujących standardowe leki stosowane w niewydolności serca zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo (n = 1284) lub do grupy otrzymującej enalapryl (n = 1 285). W grupie otrzymującej placebo odnotowano 510 zgonów (39,7%) w porównaniu z 452 przypadkami w grupie otrzymującej enalapryl maleinian (35,2%) (zmniejszenie ryzyka: 16%; 95% CI: 5 – 26%; p = 0,0036). W grupie otrzymującej placebo odnotowano 461 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z 399 przypadkami w grupie otrzymującej enalapryl (zmniejszenie ryzyka: 18 %; 95% CI: 6 – 28 %; p < 0,002), głównie ze względu na zmniejszenie liczby zgonów z powodu postępującej niewydolności serca (251 zgonów w grupie otrzymującej placebo i 209 zgonów w grupie otrzymującej enalaprylu maleinian, zmniejszenie ryzyka: 22%; 95% CI: 6 – 35%). Mniej pacjentów zmarło lub było hospitalizowanych z powodu nasilenia się niewydolności serca (736 w grupie otrzymującej placebo i 613 w grupie otrzymującej enalapryl; zmniejszenie ryzyka: 26%; 95% CI: 18 – 34%; p 12

Łącznie w badaniu SOLVD u pacjentów z dysfunkcją lewej komory enalapryl zmniejszał ryzyko zawału serca o 23% (95% CI: 11-34%; p < 0,001) oraz ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI: 9-29%; p < 0,001).<sup data-drug="Benalapril 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogółem w badaniu SOLVD, u pacjentów z dysfunkcją lewej komory, enalapryl zmniejszał ryzyko zawału serca o 23% (95% CI: 11 – 34%; p < 0,001) oraz zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI: 9 – 29%; p 13

Badania terapii skojarzonej inhibitorów ACE z innymi lekami

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) analizowały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET – objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• Badanie VA NEPHRON-D – przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową

Obydwa badania nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Z uwagi na podobieństwa farmakodynamiczne między inhibitorami ACE, rezultaty te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

W konsekwencji tych obserwacji, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na:

• Zwiększone ryzyko działań niepożądanych
• Większą częstość występowania zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w grupie aliskirenu w porównaniu do grupy placebo¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Doświadczenie w stosowaniu enalaprylu u dzieci i młodzieży jest ograniczone. W badaniu klinicznym przeprowadzonym u 110 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku 6-16 lat, o masie ciała ≥ 20 kg i przesączaniu kłębuszkowym > 30 ml/min/1,73 m², zastosowano schemat dawkowania zależny od masy ciała:

Wyniki badania wykazały:

• Obniżenie ciśnienia krwi w stopniu zależnym od dawki
• Spójny efekt przeciwnadciśnieniowy we wszystkich podgrupach (wiek, skala Tannera, płeć, rasa)
• Niewystarczającą skuteczność najniższych badanych dawek (0,625 mg i 1,25 mg, odpowiadających średnio dawce 0,02 mg/kg raz na dobę)
• Maksymalna badana dawka wynosiła 0,58 mg/kg (do 40 mg) raz na dobę

Profil działań niepożądanych u dzieci nie różnił się od profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. ^{6 lat z nadciśnieniem jest niewielkie. W badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 110 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do 16 lat, o masie ciała ≥ 20 kg i przesączaniu kłębuszkowym> 30 ml/min/1,73 m2, pacjenci o masie ciała 17}