Właściwości farmakodynamiczne sertraliny

Sertralina to substancja lecznicza należąca do grupy farmakoterapeutycznej leków psychoanaleptycznych, a dokładniej selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), sklasyfikowanych kodem ATC: N06 AB06. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, uwzględniając jego mechanizm działania oraz efekty kliniczne w różnych grupach pacjentów.¹

Mechanizm działania farmakologicznego

Sertralina wykazuje silne i swoiste działanie hamujące w stosunku do wychwytu serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Ten mechanizm prowadzi do nasilenia działania serotoniny u zwierząt doświadczalnych. Lek charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec układu serotoninergicznego, wykazując jedynie bardzo słaby wpływ na wychwyt zwrotny innych neuroprzekaźników – noradrenaliny i dopaminy.²

W dawkach terapeutycznych sertralina skutecznie blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi ludzi. Co istotne, w badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych nie wykazano, aby lek działał stymulująco, sedatywnie, cholinolitycznie lub kardiotoksycznie.³

Powinowactwo do receptorów

Istotną cechą farmakodynamiczną sertraliny jest brak powinowactwa do wielu typów receptorów występujących w ośrodkowym układzie nerwowym. Lek nie wykazuje istotnego wiązania z receptorami:

• muskarynowymi (cholinergicznymi)
• serotoninowymi
• dopaminergicznymi
• adrenergicznymi
• histaminergicznymi
• GABA-ergicznymi
• benzodiazepinowymi

Ta selektywność działania przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa leku i mniejszą liczbę działań niepożądanych związanych z blokowaniem wymienionych receptorów.⁴

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom doświadczalnym prowadziło do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Ten efekt jest typowy również dla innych leków przeciwdepresyjnych i przeciwobsesyjnych.⁵

Wpływ na funkcje psychomotoryczne i potencjał uzależniający

W kontrolowanych badaniach z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że sertralina nie powoduje sedacji ani nie wpływa negatywnie na sprawność psychomotoryczną.⁶

Istotną cechą farmakodynamiczną sertraliny jest brak potencjału uzależniającego. W kontrolowanym, randomizowanym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, oceniającym skłonność do nadużywania sertraliny w porównaniu z alprazolamem i d-amfetaminą, sertralina nie powodowała subiektywnych efektów wskazujących na potencjał uzależniający. W przeciwieństwie do sertraliny, uczestnicy badania oceniali alprazolam i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo pod względem:

• satysfakcji związanej ze stosowaniem leku
• występowania euforii
• potencjału nadużywania

W przeciwieństwie do d-amfetaminy, sertralina nie powoduje stymulacji ani niepokoju, jak również nie wywołuje działania uspokajającego ani zaburzeń psychoruchowych, jakie obserwuje się podczas stosowania alprazolamu.⁷

Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły brak potencjału uzależniającego sertraliny. Substancja nie działa jako pozytywne wzmocnienie u małp rhesus szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy. Ponadto nie zastępuje d-amfetaminy ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminacyjnego u tych zwierząt.⁸

Wpływ na elektrofizjologię serca

Przeprowadzono szczegółowe badanie poświęcone ocenie wpływu sertraliny na odstęp QTc. Badanie wykonano z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano ponadterapeutyczne dawki sertraliny (400 mg/dobę, co stanowi dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej), aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Wykazano, że górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms) była większa od ustalonego progu 10 ms, w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu leku.⁹

Analiza zależności między poziomem ekspozycji na sertralinę a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p <0,0001]. Wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tzn. dla przewidywanego 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/mL) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).<sup data-drug="Apiolin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p 10

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania sertraliny

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego została potwierdzona w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ambulatoryjnych. Badanie przeprowadzono w dwóch fazach:

1. Wstępna, 8-tygodniowa, otwarta faza leczenia sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę
2. Faza kontynuacji u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie – randomizowana, podwójnie zaślepiona próba trwająca 44 tygodnie, porównująca sertralinę (50-200 mg/dobę) z placebo

Wyniki badania wykazały statystycznie istotną, mniejszą częstość nawrotów u pacjentów otrzymujących sertralinę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Średnia dawka stosowana u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby (określony jako odsetek osób reagujących na leczenie), wyniósł 83,4% w grupie leczonej sertraliną oraz 60,8% w grupie otrzymującej placebo, co potwierdza długoterminową skuteczność terapeutyczną sertraliny w zapobieganiu nawrotom dużej depresji.¹¹

Zespół stresu pourazowego

W leczeniu zespołu stresu pourazowego (PTSD – post-traumatic stress disorder) przeprowadzono analizę danych z 3 badań klinicznych w populacji ogólnej, która wykazała pewne różnice w skuteczności terapii u mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi na leczenie u mężczyzn w porównaniu z kobietami.

W dwóch badaniach z pozytywnymi wynikami odsetek pacjentów reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był zbliżony dla obu płci:

• Kobiety: 57,2% (sertralina) vs. 34,5% (placebo)
• Mężczyźni: 53,9% (sertralina) vs. 38,2% (placebo)

Łączna liczba pacjentów w połączonych badaniach wynosiła 184 mężczyzn i 430 kobiet, co oznacza, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej udokumentowane. U mężczyzn zaobserwowano wpływ dodatkowych zmiennych początkowych, takich jak większa częstość nadużywania substancji psychoaktywnych, dłuższy czas trwania zaburzenia czy różne źródło urazu, które korelowały ze zmniejszoną skutecznością działania sertraliny.¹²

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sertraliny (w dawce 50-200 mg/dobę) w leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K) u dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) bez współistniejącej depresji, leczonych ambulatoryjnie. Badanie miało następujący schemat:

1. Jednotygodniowa, wstępna faza z zastosowaniem pojedynczo ślepej próby
2. Randomizacja pacjentów do 12-tygodniowej terapii zmienną dawką sertraliny lub placebo

Dawka początkowa u dzieci (6-12 lat) wynosiła 25 mg. Pacjenci z grupy otrzymującej sertralinę wykazali istotnie większą poprawę w porównaniu z grupą placebo według następujących skal oceny:

• Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) (p = 0,005)
• NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019)
• CGI Improvement (p = 0,002)

Zaobserwowano również tendencję do większej poprawy w grupie leczonej sertraliną według skali CGI Severity (p = 0,089).¹³

Szczegółowa analiza wyników w skali CY-BOCS wykazała następujące wartości:

• Grupa placebo: średni wynik początkowy 22,25 ± 6,15, zmiana -3,4 ± 0,82
• Grupa sertraliny: średni wynik początkowy 23,36 ± 4,56, zmiana -6,8 ± 0,87

W analizie post-hoc zdefiniowano osoby odpowiadające na leczenie jako pacjentów z 25-procentowym lub większym obniżeniem wyniku w skali CY-BOCS (podstawowej miary skuteczności) od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego. W grupie leczonej sertraliną było 53% takich pacjentów, w porównaniu do 37% w grupie placebo (p = 0,03), co potwierdza skuteczność sertraliny w leczeniu ZO-K u dzieci i młodzieży.¹⁴

Należy podkreślić, że brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego stosowania sertraliny w grupie dzieci i młodzieży, co stanowi pewne ograniczenie wiedzy klinicznej w tym zakresie.¹⁵

Dzieci poniżej 6 roku życia

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania sertraliny u dzieci poniżej 6 roku życia. W związku z tym nie zaleca się stosowania leku w tej grupie wiekowej.¹⁶

Badanie SPRITES – bezpieczeństwo stosowania w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

W celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania sertraliny u dzieci i młodzieży przeprowadzono obserwacyjne badanie porejestracyjne SPRITES. Badanie trwało do 3 lat i obejmowało 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat. Oceniano wpływ leczenia sertraliną (z psychoterapią lub bez niej) w porównaniu z samą psychoterapią na:

• rozwój funkcji poznawczych
• dojrzewanie emocjonalne
• rozwój fizyczny
• dojrzewanie płciowe

Badanie przeprowadzono w warunkach klinicznych u dzieci i młodzieży z pierwotnym rozpoznaniem:

• zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych
• depresji
• innych zaburzeń lękowych

Funkcje poznawcze oceniano za pomocą testu Trails B i wskaźnika Metacognition z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF). Regulację emocjonalno-behawioralną mierzono za pomocą wskaźnika regulacji zachowania z BRIEF, natomiast dojrzałość fizyczno-płciową oceniano na podstawie znormalizowanego wskaźnika wzrostu, masy ciała, wskaźnika masy ciała (BMI) oraz stadium Tannera.¹⁷

Warto przypomnieć, że sertralina jest zarejestrowana do stosowania u dzieci i młodzieży wyłącznie dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych z rozpoznaniem zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K).¹⁸

Wyniki badania SPRITES wykazały, że po standaryzacji każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku, ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem masy ciała.¹⁹

W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej, jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka – średnia zmiana w standaryzowanych wartościach (z-scores) była mniejsza niż 0,5 odchylenia standardowego (SD). W przyroście masy ciała występowała zależność dawka-odpowiedź, co oznacza, że wraz ze wzrostem dawki sertraliny obserwowano większy wpływ na masę ciała pacjentów.<sup data-drug="Apiolin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej; jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) 20