Właściwości farmakokinetyczne
Alergimed 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny

Lewocetyryzyna dichlorowodorek, składnik aktywny produktu leczniczego Alergimed 5 mg, charakteryzuje się farmakokinetyką liniową w zakresie dawek terapeutycznych oraz niską zmiennością osobniczą. Profil farmakokinetyczny substancji pozostaje taki sam, niezależnie od tego, czy jest ona podawana jako pojedynczy enancjomer, czy jako racemiczna cetyryzyna. Podczas procesów wchłaniania i wydalania nie obserwuje się inwersji chiralnej.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, lewocetyryzyna cechuje się szybkim i znacznym stopniem wchłaniania. U pacjentów dorosłych maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 0,9 godziny od momentu przyjęcia leku. Stan stacjonarny stężenia ustala się po dwóch dniach regularnego stosowania. Wartości stężenia maksymalnego wynoszą zwykle 270 ng/ml po jednorazowym podaniu dawki 5 mg oraz 308 ng/ml przy dawkowaniu wielokrotnym. Chociaż pokarm nie wpływa na stopień wchłaniania substancji, może on prowadzić do zmniejszenia wartości maksymalnego stężenia leku we krwi oraz opóźnienia czasu jego osiągnięcia.²

Dystrybucja

Obecnie brak jest kompleksowych danych dotyczących dystrybucji tkankowej lewocetyryzyny u ludzi, w tym informacji o przenikaniu substancji przez barierę krew-mózg. Badania przeprowadzone na zwierzętach (szczury, psy) wykazały, że najwyższe stężenia leku osiągane są w nerkach i wątrobie, natomiast najniższe w obrębie ośrodkowego układu nerwowego.³

W organizmie człowieka lewocetyryzyna w 90% wiąże się z białkami osocza. Dystrybucja leku jest ograniczona, a objętość dystrybucji wynosi zaledwie 0,4 l/kg.⁴

Metabolizm

Lewocetyryzyna charakteryzuje się niskim stopniem metabolizmu – zaledwie mniej niż 14% dawki podlega przemianom metabolicznym. Z tego powodu różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego lub jednoczesnego stosowania inhibitorów enzymatycznych uznaje się za mało istotne klinicznie.⁵

Główne szlaki metaboliczne lewocetyryzyny obejmują:

• utlenianie pierścienia aromatycznego
• N- i O-dealkilację
• sprzęganie z tauryną

Reakcje dealkilacji zachodzą przede wszystkim z udziałem cytochromu CYP 3A4, podczas gdy utlenianie pierścienia aromatycznego przebiega przy zaangażowaniu licznych, często niezidentyfikowanych, izoform CYP. Lewocetyryzyna, nawet w stężeniach znacznie przekraczających stężenia maksymalne występujące po podaniu dawki doustnej 5 mg, nie wykazuje istotnego wpływu na aktywność kluczowych izoenzymów cytochromu P450: CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.⁶

Ze względu na niski stopień metabolizmu oraz brak hamowania przemian metabolicznych, interakcje lewocetyryzyny z innymi substancjami uznaje się za mało prawdopodobne.⁷

Eliminacja

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u osób dorosłych wynosi średnio 7,9 ± 1,9 godziny. Warto zauważyć, że u małych dzieci okres ten jest krótszy. Średni pozorny całkowity klirens substancji u dorosłych pacjentów osiąga wartość 0,63 ml/min/kg masy ciała.⁸

Lewocetyryzyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki – średnio 85,4% dawki zostaje wydalone z moczem. Wydalanie przez przewód pokarmowy (z kałem) stanowi zaledwie 12,9% przyjętej dawki. Eliminacja lewocetyryzyny przez nerki zachodzi zarówno na drodze przesączania kłębuszkowego, jak i poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens lewocetyryzyny z organizmu jest ściśle skorelowany z klirensem kreatyniny. W przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie schematu dawkowania, w szczególności wydłużenie przerw między kolejnymi dawkami.¹⁰

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem obserwuje się znaczące zmniejszenie całkowitego klirensu leku – o około 80% w porównaniu z parametrami u osób zdrowych. Warto podkreślić, że ilość lewocetyryzyny eliminowana podczas standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy jest niewielka i nie przekracza 10%.<sup data-drug="Alergimed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem, całkowity klirens leku z organizmu jest zmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Ilość lewocetyryzyny usunięta w czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosiła 11

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci w wieku 6-11 lat (masa ciała 20-40 kg) po podaniu jednorazowej dawki 5 mg lewocetyryzyny wykazały, że wartości Cmax i AUC są około dwukrotnie wyższe niż wartości obserwowane u zdrowych dorosłych w badaniu porównawczym. Średnia wartość Cmax u dzieci wyniosła 450 ng/ml i była osiągana średnio po 1,2 godziny od przyjęcia leku. Uwzględniając różnice masy ciała, całkowity klirens lewocetyryzyny u dzieci był o 30% wyższy niż u dorosłych, a okres półtrwania w fazie eliminacji był o 24% krótszy.¹²

Nie przeprowadzono dedykowanych badań farmakokinetycznych u dzieci poniżej 6. roku życia. Dostępne są natomiast dane z retrospektywnej analizy farmakokinetycznej obejmującej 323 osoby, w tym:

• 181 dzieci w wieku 1-5 lat
• 18 dzieci w wieku 6-11 lat
• 124 dorosłych w wieku 18-55 lat

Uczestnicy badania otrzymywali pojedyncze lub wielokrotne dawki lewocetyryzyny w zakresie 1,25-30 mg. Analiza tych danych wskazuje, że dawka 1,25 mg podawana raz na dobę dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 5 lat pozwala osiągnąć stężenia leku w osoczu zbliżone do tych, jakie występują u dorosłych przyjmujących 5 mg raz na dobę.¹³

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Badanie obejmujące 9 osób w wieku 65-74 lat, którym przez 6 dni podawano doustnie 30 mg lewocetyryzyny, wykazało, że całkowity klirens leku był o około 33% niższy w porównaniu do młodszych dorosłych.¹⁴

Wykazano, że dyspozycja racemicznej cetyryzyny zależy przede wszystkim od czynności nerek, a nie od wieku pacjenta. Obserwacja ta dotyczy również lewocetyryzyny, ponieważ zarówno lewocetyryzyna, jak i cetyryzyna są wydalane głównie przez nerki. W związku z tym u pacjentów w podeszłym wieku dawkę lewocetyryzyny należy dostosować przede wszystkim na podstawie parametrów czynności nerek.¹⁵

Różnice w farmakokinetyce związane z płcią

Analizę wpływu płci na parametry farmakokinetyczne przeprowadzono u 77 pacjentów (40 mężczyzn i 37 kobiet). Zaobserwowano, że okres półtrwania lewocetyryzyny jest nieco krótszy u kobiet (7,08 ± 1,72 godziny) niż u mężczyzn (8,62 ± 1,84 godziny). Jednakże po uwzględnieniu masy ciała, klirens leku po podaniu doustnym u kobiet (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) był porównywalny z wartościami obserwowanymi u mężczyzn (0,59 ± 0,12 ml/min/kg).¹⁶

Z uwagi na to, zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn z prawidłową czynnością nerek stosuje się identyczne dawki dobowe oraz takie same odstępy między kolejnymi dawkami.¹⁷

Wpływ rasy

Wpływ rasy na farmakokinetykę lewocetyryzyny nie był przedmiotem szczegółowych badań. Biorąc pod uwagę fakt, że lewocetyryzyna jest wydalana głównie przez nerki, oraz że nie istnieją istotne różnice rasowe w zakresie klirensu kreatyniny, nie przewiduje się znaczących różnic międzyrasowych w parametrach farmakokinetycznych tej substancji. Potwierdzają to obserwacje dotyczące racemicznej cetyryzyny, dla której również nie stwierdzono istotnych różnic w kinetyce zależnych od przynależności rasowej.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka lewocetyryzyny nie została dokładnie zbadana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane dla racemicznej cetyryzyny podawanej w pojedynczej dawce 10 lub 20 mg pacjentom z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowa, cholestatyczna i żółciowa marskość wątroby) wskazują na istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych:¹⁹

• wydłużenie okresu półtrwania o 50%
• zmniejszenie klirensu o 40% w porównaniu do osób zdrowych

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Badania wykazały, że działanie lewocetyryzyny na reakcje skórne wywołane histaminą nie wykazuje bezpośredniej korelacji ze stężeniami leku w osoczu.²⁰

Podsumowanie kluczowych parametrów farmakokinetycznych lewocetyryzyny