Rak o nieznanym pierwotnym umiejscowieniu
Epidemiologia
Rak o nieznanym pierwotnym umiejscowieniu (CUP) stanowi 2-5% wszystkich nowotworów złośliwych, z medianą wieku diagnozy między 53 a 66 rokiem życia. Epidemiologicznie obserwuje się tendencję spadkową zachorowalności, co przypisuje się postępom w diagnostyce obrazowej (TK, endoskopia) oraz metodach immunohistochemicznych i molekularnych. CUP charakteryzuje się heterogennością histologiczną, dominują gruczolakoraki (70%), raki niezróżnicowane (20%) oraz raki płaskonabłonkowe i neuroendokrynne (łącznie 10-15%). Mediana przeżycia pacjentów wynosi od 6 tygodni do 5 miesięcy, z 1-rocznym przeżyciem około 30%. Rokowanie jest gorsze przy histologii gruczolakoraka, zajęciu wątroby lub nadnerczy, złym stanie sprawności (ECOG >1) oraz podwyższonym poziomie LDH. Pacjenci z chorobą zlokalizowaną i korzystnymi cechami kliniczno-patologicznymi mogą osiągać medianę przeżycia powyżej 24 miesięcy, zwłaszcza przy leczeniu chemioradioterapią.
- Epidemiologia raka o nieznanym pierwotnym umiejscowieniu
- Czynniki ryzyka i mechanizmy rozwoju CUP
- Przeżywalność i rokowanie
- Diagnostyka i nadzór
- Trendy epidemiologiczne i wyzwania zdrowia publicznego
- Wyzwania w nadzorze epidemiologicznym
- Diagnozy podczas hospitalizacji
- Nierówności w dostępie do opieki
- Perspektywy na przyszłość
Epidemiologia raka o nieznanym pierwotnym umiejscowieniu
Rak o nieznanym pierwotnym umiejscowieniu (ang. Carcinoma of Unknown Primary, CUP) stanowi heterogenną grupę chorób nowotworowych, w których niemożliwe jest określenie pierwotnej lokalizacji guza pomimo przeprowadzenia kompleksowej diagnostyki. Nowotwór ten charakteryzuje się obecnością przerzutów, przy jednoczesnym braku możliwości zidentyfikowania ogniska pierwotnego.12
Częstotliwość występowania
Według aktualnych danych epidemiologicznych, CUP stanowi około 2-5% wszystkich rozpoznań nowotworowych na świecie.12 Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych w 2025 roku zdiagnozowanych zostanie około 37 370 przypadków CUP, co będzie stanowić około 2% wszystkich nowotworów złośliwych.1 W Wielkiej Brytanii rak o nieznanym pierwotnym umiejscowieniu jest 15. najczęstszym nowotworem, odpowiadającym za 2% wszystkich nowych przypadków nowotworów (dane z lat 2017-2019).1 Dane z różnych krajów wskazują na zbliżoną częstość występowania, choć dokładna liczba przypadków CUP jest trudna do określenia, ponieważ niektóre nowotwory początkowo diagnozowane jako CUP mogą zostać później zidentyfikowane jako nowotwory o znanym punkcie wyjścia.1
Warto zauważyć, że w ciągu ostatnich dekad zaobserwowano tendencję spadkową w częstości występowania CUP. W Wielkiej Brytanii standaryzowane według wieku (European age-standardised) wskaźniki zachorowalności na CUP zmniejszyły się o 60% między latami 1993-1995 a 2017-2019.1 Podobny trend obserwuje się w innych krajach rozwiniętych.2 Ten spadek jest prawdopodobnie związany z poprawą technik diagnostycznych, w tym szerszym dostępem do zaawansowanych metod obrazowania (tomografia komputerowa, endoskopia) oraz rozwojem metod immunohistochemicznych i molekularnych.1
Rozkład demograficzny
CUP występuje z podobną częstością u mężczyzn i kobiet, choć niektóre badania wskazują na nieznacznie wyższą częstość występowania u mężczyzn (stosunek 1,1:0,9).12 Mediana wieku w momencie diagnozy wynosi od 53 do 66 lat, co odzwierciedla tendencję charakterystyczną dla większości nowotworów nabłonkowych, których częstość wzrasta wraz z wiekiem.123 W Wielkiej Brytanii prawie 60% nowych przypadków CUP diagnozowanych jest u osób w wieku 75 lat i starszych.2
Wyższe wskaźniki zachorowalności na CUP obserwuje się również w grupach o niższym statusie społeczno-ekonomicznym oraz wśród mieszkańców obszarów oddalonych od dużych miast.12 W Anglii wskaźniki zachorowalności na CUP są o 58% wyższe u kobiet i o 65% wyższe u mężczyzn w najmniej uprzywilejowanej grupie kwintylowej w porównaniu z grupą najbardziej uprzywilejowaną (dane z lat 2013-2017).1 Te różnice mogą odzwierciedlać nierówności w dostępie do diagnostyki i leczenia.2
Rozkład histologiczny
Pod względem histologicznym, większość przypadków CUP stanowią gruczolakoraki (około 70%), następnie raki niezróżnicowane (20%), raki płaskonabłonkowe lub przejściowokomórkowe/uroepitelialne (5-10%), nowotwory neuroendokrynne (5%) oraz inne typy histologiczne, w tym czerniaki, występujące z mniejszą częstością.12
Około 20-25% CUP to nowotwory słabo zróżnicowane, które nie mogą być precyzyjnie scharakteryzowane na podstawie rutynowego badania histologicznego. Z tej grupy około 80% wykazuje cechy raka i określane jest jako „słabo zróżnicowany rak” po wstępnym badaniu patologicznym.1
Czynniki ryzyka i mechanizmy rozwoju CUP
Identyfikacja czynników ryzyka dla CUP jest utrudniona ze względu na heterogenność tej grupy nowotworów oraz trudności w określeniu miejsca pierwotnego.1 Niemniej jednak, dostępne dowody epidemiologiczne wskazują na kilka potencjalnych czynników ryzyka:
- Palenie tytoniu – Przegląd 5 badań kliniczno-kontrolnych i 14 badań kohortowych wykazał wyraźny związek między paleniem a zwiększonym ryzykiem CUP.12
- Spożycie alkoholu – Istnieją ograniczone dowody sugerujące związek między wysokim spożyciem alkoholu a CUP.1
- Cukrzyca – Niektóre badania wskazują na możliwy związek między cukrzycą a zwiększonym ryzykiem CUP.1
- Wywiad rodzinny – CUP może występować rodzinnie. Powiązano go z rodzinnym występowaniem nowotworów płuc, nerek i jelita grubego, co sugeruje, że te narządy mogą być często miejscem pierwotnym niezidentyfikowanych nowotworów CUP.12
- Wiek – Starszy wiek jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka CUP, co odzwierciedla kumulację uszkodzeń DNA w komórkach wraz z upływem czasu.12
Koncepcyjnie, CUP można postrzegać jako typ nowotworu, który ma tendencję do wczesnego tworzenia przerzutów, w przeciwieństwie do bardziej typowych przypadków, w których guz pierwotny jest widoczny, z przerzutami lub bez.1 Nowotwory CUP charakteryzują się agresywnym przebiegiem klinicznym, nietypowym wzorcem przerzutów, szybką progresją przerzutów, ogólnie słabą odpowiedzią na chemioterapię i niekorzystnym rokowaniem.1
Przeżywalność i rokowanie
Rokowanie dla pacjentów z CUP jest ogólnie niekorzystne. Mediana czasu przeżycia waha się od 6 tygodni do 5 miesięcy, w zależności od badania i populacji pacjentów.12 Około 30% pacjentów pozostaje przy życiu po roku od diagnozy.12
Istnieją jednak znaczące różnice w rokowaniu w zależności od podgrupy CUP. Pacjenci z korzystnymi cechami kliniczno-patologicznymi (15-20% przypadków) mogą osiągnąć medianę przeżycia wynoszącą 24 miesiące lub dłużej i mogą odpowiadać na ukierunkowane leczenie.12 Natomiast pacjenci z niekorzystnymi cechami prognostycznymi (80-85% przypadków) mają medianę przeżycia poniżej jednego roku.12
Czynniki związane z gorszym rokowaniem obejmują:12
- Histologię gruczolakoraka lub raka niezróżnicowanego
- Prezentację pozawęzłową
- Starszy wiek
- Zajęcie wątroby lub nadnerczy
- Zły stan sprawności
- Podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy
Analiza danych z badań populacyjnych wskazuje na brak istotnej poprawy przeżywalności pacjentów z CUP w ciągu ostatnich kilku dekad.12 Mediana przeżycia dla wszystkich pacjentów z rakiem CUP w niektórych badaniach populacyjnych wynosi zaledwie 3 miesiące.12
Różnice w przeżywalności w zależności od podgrupy
Istnieją znaczące różnice w przeżywalności w zależności od typu histologicznego i lokalizacji przerzutów. Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym mają znacząco niższą śmiertelność (HR 0,48 [95% CI, 0,41-0,57]) w porównaniu z gruczolakorakami, podobnie jak pacjenci z rakiem neuroendokrynnym (HR 0,75 [95% CI, 0,63-0,88]).1
Lokalizacja przerzutów również wpływa na rokowanie. Pacjenci z chorobą zlokalizowaną mają medianę przeżycia wynoszącą 34,6 miesiąca, podczas gdy pacjenci z chorobą rozsianą – 6 miesięcy.1 Szczególnie korzystne rokowanie mają pacjenci z chorobą zlokalizowaną leczeni jednoczesną chemioradioterapią (mediana OS, 51,7 miesiąca).2
Wpływ stanu ogólnego pacjenta
Stan sprawności pacjenta ma istotny wpływ na przeżywalność. Pacjenci ze stanem sprawności według skali ECOG 0 lub 1 mają medianę czasu przeżycia wynoszącą 13,3 miesiąca, podczas gdy pacjenci ze stanem sprawności ECOG powyżej 1 mają medianę czasu przeżycia wynoszącą zaledwie 3,9 miesiąca.1
Diagnostyka i nadzór
Diagnostyka CUP stanowi wyzwanie, ponieważ jest to diagnoza z wykluczenia. Według definicji, CUP rozpoznaje się, gdy występują potwierdzone histopatologicznie przerzuty nowotworu złośliwego bez możliwości zidentyfikowania ogniska pierwotnego, pomimo przeprowadzenia standardowej diagnostyki.12
Metody diagnostyczne
Patolog odgrywa kluczową rolę w ocenie CUP. Dokładna ocena odpowiedniej próbki pod kątem histologicznym, immunohistochemicznym, diagnostyki molekularnej, sekwencjonowania nowej generacji (NGS) oraz, gdy to właściwe, oceny mikroskopem elektronowym, dostarcza najważniejszych wskazówek w diagnozie CUP.12
Zalecana diagnostyka obejmuje:1
- Dokładny wywiad i badanie fizykalne
- Profil biochemiczny i morfologię krwi
- Tomografię komputerową klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy
- Specyficzną ocenę radiologiczną i/lub endoskopową objawowych obszarów
W przypadku zajęcia węzłów chłonnych szyi, zaleca się panendoskopię z systematycznymi ślepymi biopsjami miejsc śluzówki, które mogą kryć guzy utajone (np. nosogardziel, podstawa języka, zatoka gruszkowata, migdałki).1
Nowsze metody diagnostyczne, takie jak profilowanie ekspresji genów i pozytonowa tomografia emisyjna połączona z tomografią komputerową (PET-CT), mogą pomóc w identyfikacji pierwotnego ogniska nowotworu.12 Badania sugerują, że PET-CT ma wysoką swoistość (98%) i czułość (90%) w uwidacznianiu miejsc zajęcia węzłów chłonnych w CUP.1
Monitoring i nadzór
Nie ma jednoznacznych wytycznych dotyczących monitorowania pacjentów z CUP po zakończeniu leczenia. Wykorzystanie badań kontrolnych, w tym tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego, jest ekstrapolowane z paradygmatów innych powiązanych nowotworów złośliwych o znanych lokalizacjach pierwotnych.12 Nie przeprowadzono prospektywnych badań oceniających nadzór kliniczny u pacjentów z rakiem o nieznanym ognisku pierwotnym.1
Trendy epidemiologiczne i wyzwania zdrowia publicznego
Ostatnie dekady przyniosły znaczące zmiany w epidemiologii CUP. Jak wspomniano wcześniej, częstość występowania CUP zmniejszyła się w krajach rozwiniętych, prawdopodobnie dzięki lepszym metodom diagnostycznym.12 Początkowo obserwowano wzrost zachorowalności na CUP w latach 80. i 90. XX wieku, co mogło być związane ze zwiększoną świadomością istnienia CUP i częstszym stosowaniem technologii obrazowania.1
Wyzwania w nadzorze epidemiologicznym
CUP stanowi wyzwanie dla nadzoru nad nowotworami, ponieważ jest diagnozą z wykluczenia.1 Rejestry nowotworów, będące głównym źródłem badań i nadzoru nad nowotworami, obecnie nie dokumentują zakresu oceny diagnostycznej.2 Analiza danych wykazała, że tylko 35,3% pacjentów z CUP otrzymało pełną ocenę diagnostyczną w ciągu trzech miesięcy od diagnozy.3
Potencjalna błędna klasyfikacja CUP w rejestrach nowotworów może wpływać na populacyjne oceny interwencji klinicznych, zdrowia publicznego i usług zdrowotnych.4 Dla dokładnej oceny obciążenia CUP i nierówności w wykorzystaniu opieki diagnostycznej, zaleca się, aby definicja CUP w rejestrach SEER uwzględniała zakres diagnostyki.5
Diagnozy podczas hospitalizacji
Badania populacyjne wykazały, że 71% wszystkich diagnoz CUP jest stawianych podczas hospitalizacji, z czego 88,6% to przyjęcia w trybie nagłym. Większość pacjentów (56,3%) przyjmowana jest na oddziały medycyny ogólnej.1 Mediana długości pobytu w szpitalu wynosi 15 dni, a mediana przeżycia po przyjęciu – 33 dni.2 Przeżycie po przyjęciu jest krótkie i gorsze w przypadku przyjęć w trybie nagłym w porównaniu z przyjęciami planowymi.1
Nierówności w dostępie do opieki
Istnieją znaczące dysproporcje społeczno-ekonomiczne w diagnozie i przeżywalności CUP.1 Od połowy lat 90. XX wieku odsetek przypadków CUP był niższy w obszarach o wyższym wykształceniu i zamożności w porównaniu z obszarami o niższym wykształceniu i ubogimi.2
Różnice te podkreślają potrzebę interwencji politycznych, aby zapewnić najbardziej wrażliwym i poszkodowanym pacjentom z CUP dostęp do wszystkich dostępnych postępów w diagnostyce i terapii.1
Perspektywy na przyszłość
Rozwój nowych technologii diagnostycznych i terapeutycznych może potencjalnie poprawić wyniki leczenia pacjentów z CUP. Profilowanie genomowe przy użyciu technologii sekwencjonowania nowej generacji (NGS) może identyfikować potencjalne opcje leczenia dla pacjentów z CUP.1
W badaniu przeprowadzonym z wykorzystaniem danych OncoKB do klasyfikacji, 10 (43,5%) z 23 pacjentów wykazało zmiany poziomu 1, 2 lub 3, co sugeruje, że znaczna liczba pacjentów z CUP mogłaby odnieść korzyści z terapii ukierunkowanych molekularnie.1
Trwa badanie CUPISCO (NCT03498521), które jest randomizowanym badaniem porównującym zindywidualizowane leczenie ukierunkowane lub immunoterapię ze standardową chemioterapią opartą na platynie u pacjentów z CUP.23
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła niektóre nowe terapie ukierunkowane, gdy cel molekularny jest zidentyfikowany w nowotworze, niezależnie od miejsca pierwotnego (w tym gdy nie jest widoczne miejsce pierwotne z przerzutami).1
Potrzeba dalszych badań
Dane z badań klinicznych dotyczących CUP są ograniczone, z zaledwie kilkoma badaniami fazy II i jednym badaniem fazy III.1 Potrzebne są większe badania z innymi środkami terapeutycznymi i nowatorskimi, aby poprawić wyniki leczenia.1
Istnieje również potrzeba międzynarodowego porozumienia w sprawie wytycznych dotyczących rejestracji CUP, a także standardowej grupy kodów diagnostycznych do analizy.1
| Parametr | Wartość | Uwagi |
|---|---|---|
| Częstość występowania | 2-5% wszystkich diagnoz nowotworowych | Tendencja spadkowa w ostatnich dekadach |
| Mediana wieku w momencie diagnozy | 53-66 lat | Rzadko występuje u osób poniżej 40 roku życia |
| Stosunek mężczyzn do kobiet | ~1,1:0,9 | Zbliżona częstość u obu płci |
| Główne typy histologiczne | Gruczolakoraki (70%), raki niezróżnicowane (20%), raki płaskonabłonkowe (5-10%), nowotwory neuroendokrynne (5%) | Identyfikacja typu histologicznego ma znaczenie prognostyczne |
| Mediana przeżycia | 6 tygodni – 5 miesięcy | Znaczne różnice w zależności od podgrupy |
| Przeżycie 1-roczne | ~30% | ~38% dla pacjentów z niekorzystnym rokowaniem |
| Przeżycie 5-letnie | ~10-15% | ~10% dla pacjentów z niekorzystnym rokowaniem |
Podsumowując, epidemiologia raka o nieznanym pierwotnym umiejscowieniu charakteryzuje się zmniejszającą się częstością występowania, prawdopodobnie dzięki lepszym metodom diagnostycznym, ale śmiertelność nie uległa poprawie w ciągu ostatnich dekad. Istnieje potrzeba lepszego rozumienia biologii tych nowotworów oraz opracowania skuteczniejszych strategii terapeutycznych, ze szczególnym uwzględnieniem terapii ukierunkowanych molekularnie i immunoterapii.12
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.