Puchitis
Patofizjologia i mechanizm
Pouchitis jest najczęstszym powikłaniem po proktokolektomii odtwórczej z zespoleniem jelitowo-odbytniczym (IPAA), występującym u około 50% pacjentów po operacji z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG). Patogeneza pouchitis jest wieloczynnikowa i obejmuje dysbiozę mikrobioty jelitowej, zaburzenia bariery jelitowej (m.in. zwiększona ekspresja klaudyny-2), oraz dysfunkcję układu odpornościowego zarówno wrodzonego, jak i adaptacyjnego. Charakterystyczne są zmiany w ekspresji receptorów Toll-podobnych (TLR2, TLR3, TLR4, TLR5), zwiększona produkcja cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12) oraz aktywacja szlaku STAT1 i interferonu-γ. W błonie śluzowej zbiornika obserwuje się nacieki zapalne z udziałem komórek dendrytycznych i limfocytów T CD4+, co tłumaczy skuteczność terapii immunosupresyjnej, w tym inhibitorów integryny α4β7 (wedolizumab), inhibitorów TNF, IL-12/IL-23 oraz kinazy JAK-STAT3. Genetyczne predyspozycje, takie jak polimorfizmy w genach IL-1, TNF, TLR1 i NOD2/CARD15, również zwiększają ryzyko rozwoju pouchitis. Dysbioza charakteryzuje się m.in. wzrostem Clostridia i Staphylococcus aureus oraz zmniejszeniem Bacteroidetes i Faecalibacterium prausnitzii, co prowadzi do zwiększonej przepuszczalności jelitowej i zmniejszonej produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, istotnych dla integralności błony śluzowej.
- Patogeneza Pouchitis (Puchitis)
- Dysbioza mikrobioty jelitowej
- Zaburzenia odporności wrodzonej
- Dysfunkcja odporności adaptacyjnej
- Czynniki genetyczne
- Metaplazja okrężnicza
- Mechanizmy komórkowe i molekularne
- Dysfunkcja bariery jelitowej
- Zaburzenia metabolizmu krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych
- Mechanizmy prozapalne
- Pouchitis jako choroba transmuralna
- Czynniki ryzyka pouchitis
- Czynniki związane z chorobą podstawową
- Ostre ciężkie WZJG
- Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych
- Leki przeciwzapalne niesteroidowe
- Podobieństwa do nieswoistych chorób zapalnych jelit
- Podsumowanie patogenezy
Patogeneza Pouchitis (Puchitis)
Pouchitis (puchitis) jest najczęstszym powikłaniem po proktokolektomii odtwórczej z zespoleniem jelitowo-odbytniczym (IPAA), występującym u ok. 50% pacjentów po operacji z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG).1 Patogeneza tego schorzenia jest złożona i wieloczynnikowa, a mechanizmy leżące u podstawy rozwoju pouchitis wciąż nie są w pełni poznane.23
Dysbioza mikrobioty jelitowej
Zaburzenia składu mikrobioty jelitowej (dysbioza) odgrywają kluczową rolę w patogenezie pouchitis.45 Badania wykazały, że u pacjentów z pouchitis występuje zmniejszona różnorodność bakteryjna oraz zmieniona proporcja poszczególnych szczepów bakterii.6 Obserwuje się zwiększoną liczbę bakterii z rodzaju Clostridia w ostrej postaci pouchitis, podczas gdy w przewlekłej postaci obserwuje się wzrost ilości Staphylococcus aureus.7 Dodatkowo zauważono zwiększenie liczby Proteobacteria przy jednoczesnym zmniejszeniu Bacteroidetes i F. prausnitzii.8
Na rolę bakterii w patogenezie pouchitis wskazuje skuteczność antybiotykoterapii w leczeniu tego schorzenia.9 Kolonizacja przez patogenne mikroorganizmy prowadzi do:10
- Zwiększenia przepuszczalności jelitowej
- Nasilonej syntezy czynników prozapalnych
- Zmniejszenia produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych
- Redukcji korzystnej bioróżnorodności mikrobiota-gospodarz
Zaburzenia odporności wrodzonej
U pacjentów z pouchitis po operacji z powodu WZJG obserwuje się zaburzenia w funkcjonowaniu układu odporności wrodzonej, które rzadziej występują u pacjentów operowanych z powodu rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (FAP).12 Obejmują one:13
- Dysfunkcję bariery jelitowej ze zwiększoną ekspresją klaudyny-2 w połączeniach ścisłych
- Nieprawidłowe funkcjonowanie komórek dendrytycznych
- Zwiększoną ekspresję defensyn
- Zmiany w ekspresji receptorów Toll-podobnych (TLR), szczególnie TLR4
- Zwiększoną ekspresję interferonu-γ
- Aktywację szlaku STAT1 (sygnałowy przekaźnik i aktywator transkrypcji 1)
W patogenezie pouchitis obserwuje się zmniejszoną ekspresję TLR3 i zwiększoną ekspresję TLR5 w prawidłowym zbiorniku jelitowym, a także zwiększoną regulację ekspresji TLR2 w pouchitis i TLR4 zarówno w prawidłowym zbiorniku, jak i w pouchitis.15 Te zmiany w ekspresji receptorów rozpoznających wzorce molekularne (PRR) mogą prowadzić do nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej na mikrobiom zbiornika jelitowego.
Dysfunkcja odporności adaptacyjnej
W pouchitis obserwuje się zaburzenia funkcjonowania adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej.16 Zwiększona aktywacja komórek T CD4+ i produkcja interferonu gamma (IFN-γ) są charakterystyczne dla pouchitis.1718 Analiza wieloczynnikowa wykazała, że podwyższone poziomy mRNA IFN-γ są istotnie związane z wystąpieniem pouchitis (p=0,03).19
W patogenezie pouchitis obserwuje się zaburzenia równowagi pomiędzy interleukinem-8 a interleukinem-10.20 Dodatkowo stwierdzono zwiększoną ekspresję:2122
- TNF-α (czynnik martwicy nowotworu alfa)
- IL-1β (interleukina 1 beta)
- IL-6 (interleukina 6)
- IL-8 (interleukina 8)
- IL-12 (interleukina 12)
W błonie śluzowej zbiornika jelitowego u pacjentów z pouchitis obserwuje się nacieki zapalne, w tym zwiększony odsetek komórek dendrytycznych wykazujących ekspresję integryny β7, które odgrywają patogenną rolę w patogenezie pouchitis.25 Ta dysregulacja odpowiedzi immunologicznej może tłumaczyć skuteczność leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory integryny α4β7 (wedolizumab), inhibitory TNF, potencjalnie inhibitory IL-12 i IL-23 oraz inhibitory kinazy Janusowej (JAK)-STAT3 w leczeniu przewlekłego pouchitis.26
Czynniki genetyczne
Predyspozycje genetyczne odgrywają istotną rolę w patogenezie pouchitis.27 Zidentyfikowano kilka polimorfizmów genów związanych ze zwiększonym ryzykiem rozwoju pouchitis:28
- Polimorfizm genu antagonisty receptora interleukiny-1 (IL-1) allel 2
- Polimorfizm genu czynnika martwicy nowotworu (TNF) allel 2
- Polimorfizmy w genach TLR1
- Polimorfizmy w genach NOD2/CARD15
Zaburzenia w szlaku sygnałowym NOD2 mogą przyczyniać się do rozwoju dysbiozy bakteryjnej, która była już wcześniej obecna i predysponowała osoby do rozwoju pouchitis.31 Badania wykazały również, że receptor interleukiny 17A jest odpowiedzialny za patogenezę pouchitis poprzez obniżoną regulację mikroRNA.32
Metaplazja okrężnicza
Zastój kału w zbiorniku jelitowym prowadzi do adaptacyjnych zmian nabłonka w kierunku nabłonka przypominającego okrężniczy.33 W zbiornikach u pacjentów z WZJG zmiany te są bardziej nasilone, nawet bez ostrego zapalenia.34 Metaplazja okrężnicza charakteryzuje się:35
- Stępieniem kosmków jelitowych
- Hiperplazją komórek krypt
- Obecnością antygenów charakterystycznych dla nabłonka okrężnicy, takich jak ludzka tropomiozyna 5
Te zmiany mogą zwiększać ryzyko rozwoju pouchitis.37 Podobne zmiany w glikoproteinach mucyny występują w pouchitis, jak w WZJG. Zmienione glikoproteiny mogą być bardziej podatne na enzymatyczną degradację przez bakterie, co czyni barierę śluzową mniej odporną.38
Mechanizmy komórkowe i molekularne
Dysfunkcja bariery jelitowej
Zaburzenia funkcji bariery jelitowej odgrywają istotną rolę w patogenezie pouchitis.39 W biopsji błony śluzowej zbiornika jelitowego po proktokolektomii odtwórczej z powodu WZJG wykazano zwiększoną ekspresję klaudyny-2 oraz zaburzenia w funkcjonowaniu komórek dendrytycznych.40
Długotrwałe zapalenie może prowadzić do erozji wyściółki zbiornika, co skutkuje powstawaniem owrzodzeń, które mogą krwawić. Niektóre patogenne bakterie mogą również aktywnie uszkadzać barierę jelitową.41 Przewlekłe zapalenie może prowadzić do bliznowacenia zbiornika, co powoduje zwężenie ujścia i zmniejszenie przepływu krwi do zbiornika, co z kolei zaburza proces gojenia.42
Zaburzenia metabolizmu krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych
Pouchitis, podobnie jak aktywne WZJG, wiąże się z upośledzonym utlenianiem maślanu przez błonę śluzową jelita.43 Zmniejszenie produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych przyczynia się do rozwoju zapalenia w zbiorniku jelitowym.44 Kwasy te pełnią ważną funkcję w utrzymaniu integralności błony śluzowej i regulacji odpowiedzi immunologicznej.45
Mechanizmy prozapalne
W patogenezie pouchitis obserwuje się zwiększoną produkcję mediatorów zapalnych, w tym:46
- Cytokin (IL-1, IL-6, IL-8)
- Cząsteczek adhezyjnych (selektyna E, cząsteczka adhezji międzykomórkowej-1)
- Czynnika aktywującego płytki krwi
- Produktów kwasu arachidonowego (leukotrien B4, prostaglandyna E2)
- Prozapalnych neuropeptydów
- Białka zapalnego makrofagów 2 (MIP-2)
- Metaloproteinaz macierzy (MMP-1, MMP-2, MMP-9)
- MRP-14
- Indukowalnej syntazy tlenku azotu
Zaburzenia równowagi między cytokinami prozapalnymi a immunoregulacyjnymi (IL-2, interferon-γ, IL-4, IL-10) są również obserwowane u pacjentów z pouchitis.48
Pouchitis jako choroba transmuralna
Nowsze koncepcje patogenezy pouchitis wskazują na możliwość, że jest to choroba transmuralna (obejmująca całą grubość ściany jelita) z potencjalnym udziałem komórek niebędących komórkami układu odpornościowego, w tym komórek podścieliska, w podtrzymywaniu zapalenia i dysfunkcji bariery jelitowej.49 Ta koncepcja zbliża pouchitis do modelu patogenezy choroby Leśniowskiego-Crohna, gdzie zapalenie obejmuje wszystkie warstwy ściany jelita.
Spektrum choroby zapalnej zbiornika
Pouchitis stanowi spektrum chorób o różnym przebiegu i patogenezie. Na podstawie odpowiedzi na leczenie można wyróżnić następujące postaci:5051
- Ostra postać pouchitis reagująca na antybiotyki – gdzie główny mechanizm patogenetyczny związany jest z zaburzeniami mikrobioty
- Przewlekła pouchitis zależna od antybiotyków (CADP) – gdzie pacjent wymaga ciągłego leczenia antybiotykami dla utrzymania remisji
- Przewlekła pouchitis oporna na antybiotyki (CARP) – gdzie dominują mechanizmy immunologiczne, a nie dysbiotyczne
Ta progresja sugeruje, że etiopatogeneza ewoluuje od zapalenia mediowanego przez mikroorganizmy do zapalenia przeważnie mediowanego przez mechanizmy immunologiczne.54
Pouchitis związana z IgG4
Podgrupa pacjentów z pouchitis wykazuje cechy procesu zapalnego związanego z immunoglobuliną G4 (IgG4), charakteryzującego się:5556
- Zapaleniem zbiornika i odcinka jelita przed zbiornikiem
- Obecnością autoprzeciwciał
- Podwyższonym poziomem IgG4 w surowicy
- Zwiększoną liczbą komórek wykazujących ekspresję IgG4 w błonie śluzowej zbiornika
- Współwystępowaniem innych chorób autoimmunologicznych
Pouchitis związana z IgG4 (definiowana jako zwiększona liczba infiltrujących komórek plazmatycznych IgG4-dodatnich) charakteryzuje się klinicznie zwiększoną częstością występowania przewlekłej pouchitis opornej na antybiotyki (CARP), a także współwystępowaniem z klinicznymi markerami procesu immunologicznego.59 Pacjenci z podwyższonym poziomem IgG4 w surowicy mieli znacząco wyższe podskale objawów PDAI (Pouchitis Disease Activity Index) w porównaniu do pacjentów z normalnym poziomem IgG4 w surowicy.60
Czynniki ryzyka pouchitis
Czynniki związane z chorobą podstawową
Pouchitis występuje znacznie częściej u pacjentów po proktokolektomii z powodu WZJG (do 60%) niż u pacjentów operowanych z powodu rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (FAP) (0-10%).61 Sugeruje to, że podstawowa patogeneza WZJG może znacząco przyczyniać się do rozwoju pouchitis.62
Czynniki ryzyka związane z WZJG obejmują:6364
- Rozległe WZJG i zapalenie boczne jelita krętego (backwash ileitis) przed kolektomią
- Obecność pozajelitowych manifestacji choroby
- Status osoby niepalącej
- Polimorfizm genu antagonisty receptora IL-1
- Obecność przeciwciał pANCA (przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów)
W analizie wieloczynnikowej wskazano, że czynniki związane ze zwiększonym ryzykiem rozwinięcia przewlekłej pouchitis opornej na antybiotyki (CARP) to obecny status palenia (skorygowany współczynnik ryzyka 2,96; 95% CI 1,27-6,90; p=0,01) oraz wcześniejsze stosowanie leków biologicznych/małych cząsteczek (skorygowany współczynnik ryzyka 2,40; 95% CI 1,05-5,53; p=0,04).67
Ostre ciężkie WZJG
Ostre ciężkie WZJG (ASUC) w momencie kolektomii wiązało się ze zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia ostrej pouchitis (HR 1,53 95% CI (1,06-2,22)).68 Jednocześnie starszy wiek w momencie kolektomii (HR 0,98 95% CI (0,97-0,99)) istotnie wiązał się ze zmniejszonym prawdopodobieństwem ostrej pouchitis, podczas gdy większa liczba leków biologicznych przed kolektomią (HR 1,30 95% CI (1,05-1,62)) wiązała się ze zwiększonym prawdopodobieństwem ostrej pouchitis.69
Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych
Ryzyko rozwoju pouchitis jest zwiększone u pacjentów z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych (PSC). Dowody sugerują, że skumulowane ryzyko pouchitis po jednym, dwóch, pięciu i dziesięciu latach wynosi 15,5%, 22,5%, 36% i 45,5% u pacjentów bez PSC oraz 22%, 43%, 61% i 79% u pacjentów z jednoczesnym PSC.70
Etiologia pouchitis związanej z PSC pozostaje nieznana. Jednym z możliwych mechanizmów patofizjologicznych może być dysbioza w zbiorniku jelitowym.71
Leki przeciwzapalne niesteroidowe
Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zwiększa ryzyko rozwoju pouchitis 3,24 razy (95% przedział ufności 1,71-6,13).72 NLPZ zostały zidentyfikowane jako jeden z czynników przyczyniających się do patogenezy pouchitis.73
Podobieństwa do nieswoistych chorób zapalnych jelit
Istnieje wiele podobieństw między pouchitis a chorobami zapalnymi jelit, takimi jak WZJG i choroba Leśniowskiego-Crohna.74 Podobnie jak w przypadku tych chorób, zapalenie błony śluzowej występujące w pouchitis jest zlokalizowane w obszarach o najwyższym stężeniu bakterii.75
Zarówno pouchitis, jak i choroba Leśniowskiego-Crohna:76
- Są stanami zapalnymi, które mogą dotyczyć jelita cienkiego
- Reagują na leczenie antybiotykami
- Ulegają poprawie po odwróceniu strumienia kałowego
Co ważne, te metody leczenia nie są skuteczne w WZJG. Sugerowano, że pouchitis może stanowić nową, trzecią formę nieswoistych chorób zapalnych jelit (IBD).78 Różnice w odpowiedzi na leczenie obserwowane u pacjentów z pouchitis w porównaniu z WZJG i chorobą Leśniowskiego-Crohna mogą pasować do tej koncepcji.79
Interesującym aspektem pouchitis jest to, że występuje prawie wyłącznie u pacjentów z WZJG. Istnieją podobieństwa w zakresie prezentacji klinicznej i nieprawidłowości immunologicznych między pouchitis a WZJG, co sugeruje, że podgrupa pouchitis może faktycznie reprezentować nawrót choroby podobnej do WZJG w zbiorniku jelitowym.80 Dodatkowo, niektórzy pacjenci z pouchitis mają te same pozajelitowe manifestacje (takie jak artralgia i pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych) jak pacjenci z WZJG.81
Podsumowanie patogenezy
Patogeneza pouchitis jest złożona i obejmuje interakcję między różnymi czynnikami, w tym:8283
- Genetyczną predyspozycją
- Zmianami w mikrobiomie jelitowym (dysbiozą)
- Zaburzeniami bariery jelitowej
- Dysfunkcją układu immunologicznego (wrodzonego i adaptacyjnego)
- Metaplazją okrężniczą błony śluzowej zbiornika
- Czynnikami środowiskowymi (np. stosowaniem NLPZ)
Obecne dowody sugerują, że interakcje między zmienionym składem i/lub ilością mikrobioty jelitowej (dysbioza), ze zmienionymi cechami błony śluzowej (metaplazja okrężnicza), w połączeniu z nieprawidłowościami wrodzonej i adaptacyjnej odporności błony śluzowej, odgrywają kluczową rolę w patogenezie pouchitis.86
Zrozumienie złożonych mechanizmów patogenetycznych pouchitis jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych, szczególnie w przypadku przewlekłych postaci opornych na antybiotyki, gdzie mechanizmy immunologiczne mogą dominować nad dysbiozą w podtrzymywaniu stanu zapalnego.87
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.