Odra
Patofizjologia i mechanizm
Wirus odry (MeV) to wysoce zakaźny wirus RNA z rodziny Paramyxoviridae, który infekuje wyłącznie ludzi, powodując ogólnoustrojowe zakażenie z charakterystyczną plamisto-grudkową wysypką oraz przejściową immunosupresją. Kluczowe białka osłonki, F (fuzyjne) i H (hemaglutyninowe), umożliwiają fuzję z komórkami gospodarza i wiązanie z receptorami CD150 (SLAM) na komórkach immunologicznych oraz nektyną-4 na komórkach nabłonkowych. Po początkowej replikacji w nabłonku dróg oddechowych i regionalnych węzłach chłonnych, wirus rozprzestrzenia się do układu limfoidalnego i różnych narządów, wywołując dwie fazy wiremii. Adaptacyjna odpowiedź immunologiczna usuwa wirusa i prowadzi do dożywotniej odporności, jednak infekcja wywołuje głęboką immunosupresję, w tym tzw. amnezję immunologiczną, trwającą średnio 27 miesięcy, podczas której dochodzi do deplecji komórek pamięci CD150+ T i B, co zwiększa podatność na zakażenia oportunistyczne i powikłania bakteryjne.
- Odra (Measles) – Patogeneza i mechanizm działania
- Fazy infekcji wirusem odry
- Pierwotne zakażenie i lokalny rozwój
- Rozprzestrzenianie się ogólnoustrojowe
- Mechanizm powstawania wysypki
- Immunopatogeneza odry
- Powikłania odry i zaburzenia neurologiczne
- Nowe odkrycia w patogenezie odry
- Aktywacja osi cGAS/STING
- Mechanizmy przeciwdziałania odporności wrodzonej
- Kompleks receptorowy nektyna-1/nektyna-4 w mechanizmie neuroinwazji
- Implikacje kliniczne dla praktyki medycznej
Odra (Measles) – Patogeneza i mechanizm działania
Wirus odry (MeV) jest wysoce zakaźnym wirusem RNA z rodziny Paramyxoviridae i rodzaju Morbillivirus. Wielkość wirusa wynosi 120-250 nm, z genomem jednoniciowego RNA o ujemnej polarności. Jest on blisko spokrewniony z wirusem pomoru bydła i nosówki psów. Wirus odry infekuje wyłącznie ludzi i powoduje ogólnoustrojowe zakażenie prowadzące do charakterystycznej wysypki oraz przejściowej immunosupresji.123
Struktura wirusa i białka wirusa odry
Wirus odry posiada dwa kluczowe białka błonowe osłonki, które odgrywają istotną rolę w patogenezie choroby:13
- Białko F (fuzyjne) – odpowiedzialne za fuzję wirusa z błonami komórki gospodarza, penetrację wirusa oraz hemolizę
- Białko H (hemaglutyninowe) – odpowiedzialne za wiązanie wirusa z receptorami na komórkach gospodarza
Genom wirusa koduje również cztery białka wewnętrzne: białko macierzy (M), nukleoproteina (N), fosfoproteinę (P) i dużą polimerazę (L). Dodatkowo wirus wytwarza dwa białka niestrukturalne, V i C, które uczestniczą w hamowaniu wrodzonej odpowiedzi immunologicznej.123
Receptory komórkowe i wniknięcie wirusa
Wirus odry wykorzystuje dwa główne receptory komórkowe do infekcji:12
- CD150 (SLAM) – znajduje się na powierzchni komórek immunologicznych, w tym makrofagów, komórek dendrytycznych, limfocytów T i B
- Nektyna-4 (PVRL4) – obecna na komórkach nabłonkowych
Proces infekcji rozpoczyna się, gdy wirus kontaktuje się z błoną śluzową dróg oddechowych. Białko H wiąże się z receptorem SLAM na powierzchni makrofagów i komórek dendrytycznych, co powoduje zmianę konformacji białka F, umożliwiając fuzję osłonki wirusa z błoną komórkową i wprowadzenie RNA wirusa oraz białek wirusowych do wnętrza komórki.12
Po wniknięciu, białko L (polimeraza RNA zależna od RNA) transkrybuje ujemny genom wirusowy na mRNA o dodatniej polarności, które następnie jest tłumaczone przez rybosomy komórki gospodarza na białka wirusowe.1
Fazy infekcji wirusem odry
Pierwotne zakażenie i lokalny rozwój
Wirus odry początkowo infekuje komórki nabłonkowe i wewnątrznabłonkowe komórki immunologiczne (głównie makrofagi i komórki dendrytyczne) w drogach oddechowych. Pierwotna replikacja wirusa odbywa się w komórkach nabłonka tchawicy i oskrzeli.12
Początkowy okres infekcji w płucach trwa od dwóch do trzech dni i kończy się pierwszą fazą wiremii. Zakażone komórki immunologiczne przenoszą wirusa do regionalnych tkanek limfoidalnych, co prowadzi do zakażenia tymocytów, limfocytów T i B oraz krwiotwórczych komórek macierzystych.123
Rozprzestrzenianie się ogólnoustrojowe
Po namnożeniu wirusa w regionalnych węzłach chłonnych, następuje rozprzestrzenienie wirusa do różnych narządów przed pojawieniem się wysypki. Pięć do siedmiu dni po rozpoczęciu infekcji następuje druga wiremia, podczas której wirus infekuje komórki nabłonkowe.123
W tej fazie zakażone limfocyty i komórki dendrytyczne migrują do warstwy podpodnabłonkowej i przenoszą wirusa odry do komórek nabłonkowych. Po namnożeniu w nabłonku, wirus jest uwalniany do dróg oddechowych.12
Wirus rozprzestrzenia się wzdłuż komórek nabłonkowych, początkowo w drzewie oddechowym poprzez pory międzykomórkowe, a następnie w nabłonku innych narządów poprzez receptory nektyny-4. To powoduje kaszel obserwowany klinicznie, który ułatwia rozprzestrzenianie się wirusa.12
MeV rozprzestrzenia się ogólnoustrojowo do innych narządów i tkanek, takich jak przewód pokarmowy, nerki, wątroba i skóra poprzez zakażone krążące komórki immunologiczne CD150+. Wirus stymuluje ekspresję i aktywację integryn leukocytów, co wspomaga proces rozprzestrzeniania.12
Mechanizm powstawania wysypki
Charakterystyczna plamisto-grudkowa wysypka (wykwity) w odrze pojawia się u osób z prawidłowym układem odpornościowym jako konsekwencja adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej na rozprzestrzenionego wirusa i sygnalizuje początek jego eliminacji. W momencie ustąpienia wysypki, zakaźne wiriony zostają zazwyczaj całkowicie usunięte, chociaż RNA wirusa może być wykrywalne we krwi przez kilka tygodni po zakażeniu.1
Badania na modelach zwierzęcych pokazują, że zakażenie MeV komórek limfoidalnych i mieloidalnych w powierzchownej skórze właściwej poprzedza rozprzestrzenianie się wirusa do leukocytów naskórkowych i keratynocytów. Model ten opisuje progresję zakażenia skóry wirusem odry:12
- Zakażone komórki wnikają do powierzchownej skóry właściwej przez naczynia krwionośne
- Zakażenie rozprzestrzenia się na mieszkające w skórze właściwej limfocyty T, komórki prezentujące antygen (APC) i komórki wrzecionowate lub podobne do dendrytycznych około 7 dni po zakażeniu
- Zakażenie postępuje kilka dni później do przyległych obszarów naskórka, gdzie wirus jest przenoszony do podstawnych keratynocytów
- Zakażenie rozprzestrzenia się bocznie i szczytowo do naskórka w sposób zależny od nektyny-4
- Infekcja jest eliminowana kilka dni później przez infiltrujące komórki immunologiczne, czemu towarzyszy pojawienie się obrzęku i przekrwienia, co daje wygląd rumieniowatej odropodobnej wysypki
Adaptacyjna odpowiedź immunologiczna na zakażenie MeV jest również odpowiedzialna za przekrwienie i obrzęk, podczas gdy zapalenie rogówki i spojówek występuje z powodu zakażenia keratynocytów.1
Immunopatogeneza odry
Odpowiedź immunologiczna na zakażenie
U osób z prawidłowym układem odpornościowym zakażenie dzikim typem wirusa odry wywołuje skuteczną odpowiedź immunologiczną, która usuwa wirusa i prowadzi do dożywotniej odporności.1
Infekcja wywołuje rozległą fazę efektorową, prowadzącą do eliminacji zakażonych komórek przez cytotoksyczne limfocyty T, a następnie dożywotnią odpowiedź immunologiczną specyficzną dla odry.1
Odpowiedź komórkowa (CMI) jest znacznie ważniejsza niż odpowiedź humoralna w usuwaniu zakażenia wirusem odry. Ta niezwykła trwałość odporności sugeruje, że wirus odry może normalnie utrzymywać się w organizmie, prawdopodobnie w limfocytach, dzięki czemu odporność jest restymulowana od wewnątrz.1
Immunosupresja związana z odrą
Zakażenie wirusem odry powoduje przejściową, ale głęboką immunosupresję, charakteryzującą się zmniejszeniem opóźnionej nadwrażliwości typu komórkowego, produkcji interleukiny-12 (IL-12) oraz specyficznych dla antygenu odpowiedzi limfoproliferacyjnych, które utrzymują się przez tygodnie do miesięcy po ostrym zakażeniu.12
Ta immunosupresja prowadzi do zwiększonej podatności na zakażenia oportunistyczne. U pacjentów z niedoborami odporności komórkowej, wirus odry może powodować postępujące i często śmiertelne zapalenie płuc z komórek olbrzymich.12
Amnezja immunologiczna
Jedną z najbardziej unikalnych i niebezpiecznych cech patogenezy odry jest jej zdolność do resetowania układu odpornościowego zakażonych pacjentów. Podczas ostrej fazy zakażenia, odra wywołuje immunosupresję poprzez proces zwany „amnezją immunologiczną”.1
Na podstawie obserwacji u eksperymentalnie zakażonych naczelnych zaproponowano alternatywny model wyjaśniający immunosupresję związaną z odrą, oparty na preferencyjnym zakażeniu i następnie mediowanej immunologicznie deplecji komórek pamięci CD150+ T i B, co prowadzi do „amnezji immunologicznej”.12
Najnowsze badania wykazały, że wirus odry niszczy 11-73% różnych przeciwciał, które chronią przed szczepami wirusowymi i bakteryjnymi, na które dana osoba była wcześniej odporna – od grypy po herpeswirusy i bakterie powodujące zapalenie płuc i zakażenia skóry.12
Mechanizm amnezji immunologicznej:123
- Wirus odry infekuje komórki pamięci
- Układ odpornościowy uczy się rozpoznawać sam wirus odry
- Po zidentyfikowaniu wirusa, komórki odpornościowe specyficzne dla odry podróżują po organizmie, polując na zakażone komórki pamięci
- W rezultacie komórki, które potrafią rozpoznać odrę, systematycznie niszczą komórki, które potrafią rozpoznać inne wirusy
- Ostatecznie odra zastępuje wszystkie normalne komórki pamięci immunologicznej takimi, które potrafią rozpoznać tylko ją, a nic innego
Średni czas trwania amnezji immunologicznej wywołanej przez odrę wynosił 27 miesięcy. Oznacza to, że po przebyciu odry układ odpornościowy musi ponownie nauczyć się rozpoznawać patogeny, na które wcześniej był odporny.12
Powikłania odry i zaburzenia neurologiczne
Powikłania ostrej fazy zakażenia
Powikłania odry, w tym zapalenie płuc i zapalenie ucha środkowego, zwykle nie są spowodowane replikacją wirusa lub jego usuwaniem, ale raczej wtórnymi zakażeniami bakteryjnymi wynikającymi z osłabionej odporności.1
Ostre zakażenie charakteryzuje się również głęboką immunosupresją, co sprawia, że pacjent jest wysoce podatny na zakażenia wtórne. Oprócz powodowania ostrej immunosupresji, odra może również powodować przedłużoną immunosupresję, zwaną amnezją immunologiczną, która jest związana ze wzrostem ogólnej zachorowalności i śmiertelności przez miesiące, a nawet lata po zakażeniu.1
U pacjentów z niedoborami odporności komórkowej, wirus odry może powodować postępujące i często śmiertelne zapalenie płuc z komórek olbrzymich.1
Zaburzenia neurologiczne związane z odrą
Wirus odry może w rzadkich przypadkach zakażać komórki nerwowe, powodując poważne powikłania neurologiczne:1
- Podostre stwardniające zapalenie mózgu (SSPE) – postępująca śmiertelna choroba demielinizacyjna spowodowana utrzymującą się infekcją wirusem odry w ośrodkowym układzie nerwowym
- Zapalenie mózgu z ciałkami wtrętowymi odry – rzadkie powikłanie, które może wystąpić u osób z upośledzoną odpornością
W SSPE wirus najpierw dostaje się do OUN podczas wiremii, a następnie ustanawia zakażenie przewlekłe o niskim stopniu nasilenia. Wolne cząstki zakaźne wirusa nigdy nie zostały wyizolowane z mózgu ani płynu mózgowo-rdzeniowego, chociaż niektóre antygeny wirusowe mogą być obecne. Komórki olbrzymie, charakterystyczne dla ostrego zakażenia odrą, również są nieobecne. Jednak nukleokapsydy wirusowe są obecne w cytoplazmie.1
Wirus utrzymuje się w neuronach jako defektywny wariant, który rozprzestrzenia się bezpośrednio z neuronu do neuronu, bez przechodzenia przez środowisko pozakomórkowe. W ten sposób wirus unika wykrycia i eliminacji przez krążące wysokie miana swoistych przeciwciał neutralizujących.1
Białko M nie jest rozpoznawane przez przeciwciała obecne w płynie mózgowo-rdzeniowym. W zmianach mózgowych SSPE w zakażonych komórkach obecne są białka M, N i P, podczas gdy białka osłonkowe są nieobecne. MRNA odry wyizolowane od pacjentów z SSPE wykazały wysoką częstość mutacji, najwyższy wskaźnik mutacji w genie M, a następnie w genach F, H, P i N.1
Mechanizmy demielinizacji
Przetrwałe zakażenie wirusem odry może niszczyć zakażone komórki, w tym oligodendrocyty, i uszkadzać odpowiedzi zapalne, co prowadzi do demielinizacji. Uszkodzenia wynikające z zakażenia wirusem odry mogą prowadzić do rozprzestrzeniania się epitopów, co może skutkować generowaniem odpowiedzi autoimmunologicznych.1
Chociaż indukcja tej odpowiedzi autoimmunologicznej jest słabo zrozumiana, mimikra molekularna oparta na podobieństwach strukturalnych między białkami MeV a mieliną została zasugerowana jako mechanizm patogenny. Choroba charakteryzuje się demielinizacją, która prowadzi do ataksji, utraty funkcji motorycznych i sensorycznych oraz zmian stanu psychicznego i może prowadzić do śmierci.1
Szybka replikacja wirusa odry, który był uśpiony przez lata, jest wyzwalana przez jakieś zdarzenie reaktywacyjne i powoduje nadreaktywne odpowiedzi immunologiczne. Demielinizacja w przetrwałych zakażeniach wirusem odry wynika z złożonej kombinacji wirusowych efektów cytopatycznych na komórki nerwowe i mechanizmów immunologicznych.1
Nowe odkrycia w patogenezie odry
Aktywacja osi cGAS/STING
Najnowsze prace wykazały nowy aspekt wrodzonej odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko wirusowi odry, nieoczekiwanie obejmujący wyczuwanie związanego z DNA poprzez aktywację osi cGAS/STING, nawet w przypadku braku jakiegokolwiek pośredniego DNA wirusowego.1
Zakażenie MeV aktywuje stymulator genów interferonowych (STING) zarówno poprzez fosforylację, jak i ubikwitynację, a ekspansja MeV jest faworyzowana w przypadku braku cyklicznej syntetazy GMP-AMP (cGAS) i/lub STING, co demonstruje kluczową rolę osi cGAS/STING i otwiera nowe okno dla dalszych badań.1
Mechanizmy przeciwdziałania odporności wrodzonej
Zgromadzono znaczną wiedzę na temat interakcji MeV z wrodzonym układem odpornościowym poprzez dwa antagonistyczne aspekty: rozpoznawanie wirusa przez czujniki komórkowe i zdolność wirusa do hamowania indukcji kaskady interferonowej.1
Zaledwie osiem białek wirusowych zapewnia cały arsenał środków przeciwdziałających, zdolnych do silnego zmniejszenia kaskady interferonowej na różnych poziomach, pomagając w rozprzestrzenianiu się MeV.1
MeV wykazuje wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP), rozpoznawane przez receptory rozpoznające wzorce (PRR), zdolne do wyzwalania wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Cytoplazmatyczne PRR, receptory Toll-podobne (TLR) i cząsteczki przeciwwirusowe indukowane przez IFN rozpoznają struktury wirusowe oparte na kwasach nukleinowych i wywołują obrony komórkowe poprzez ekspresję IFN-I i konsekutywnych ISG w celu stworzenia środowiska przeciwwirusowego.2
Kompleks receptorowy nektyna-1/nektyna-4 w mechanizmie neuroinwazji
Badania prowadzone przez Roberto Cattaneo wykazały, że komórki nerwowe były zakażane za pośrednictwem kompleksu receptorowego nektyna-1/nektyna-4. Zespół badawczy śledził fluorescencyjny wirus odry przemieszczający się z komórek nabłonkowych ekspresjonujących nektynę-4 do neuronów ekspresjonujących nektynę-1 poprzez nowo odkryty proces transferu.1
Dr Cattaneo wyjaśnił potencjalne znaczenie, mówiąc, że odkrycie może wyjaśnić nieuwzględnione aspekty patogenezy chorób zakaźnych: „Pokazujemy, że gdy pewne komórki zestawią się obok siebie, jedna odrywa kawałek drugiej. Komórka 'akceptująca’ nie tylko pobiera fragment błony komórek 'dawcy’, ale także ich cytoplazmę. Jeden wirus, odra, może wykorzystać ten proces do rozprzestrzeniania się z komórek nabłonkowych do neuronów”.1
| Faza zakażenia | Miejsce replikacji | Czas od zakażenia | Główne procesy patogenetyczne | Objawy kliniczne |
|---|---|---|---|---|
| Pierwotne zakażenie | Nabłonek dróg oddechowych, makrofagi pęcherzykowe, komórki dendrytyczne | 0-3 dni | Wiązanie wirusa do receptorów CD150 (SLAM) | Brak (okres inkubacji) |
| Pierwsza wiremia | Regionalne węzły chłonne | 2-3 dni | Rozprzestrzenianie się do układu siateczkowo-śródbłonkowego | Brak (okres inkubacji) |
| Druga wiremia | Układowe tkanki limfoidalne, skóra, nerki, przewód pokarmowy, wątroba | 5-7 dni | Zakażenie komórek nabłonkowych przez receptor nektyny-4 | Prodromalne (gorączka, kaszel, katar, zapalenie spojówek) |
| Faza wysypkowa | Skóra, błony śluzowe | 10-14 dni | Odpowiedź immunologiczna, eliminacja wirusa | Wysypka plamisto-grudkowa, plamki Koplika |
| Okres zdrowienia | Brak aktywnej replikacji | 14+ dni | Eliminacja wirusa, amnezja immunologiczna | Ustępowanie wysypki, zwiększona podatność na zakażenia oportunistyczne |
Implikacje kliniczne dla praktyki medycznej
Diagnostyka zakażenia wirusem odry
Potwierdzenie laboratoryjne jest niezbędne dla wszystkich sporadycznych przypadków odry i wszystkich ognisk choroby. Najczęstsze metody potwierdzania zakażenia odrą to:1
- Wykrywanie swoistych przeciwciał IgM przeciwko odrze w surowicy
- Wykrywanie RNA wirusa odry techniką RT-PCR w próbce z dróg oddechowych
Można również przeprowadzić analizę molekularną w celu określenia genotypu wirusa odry. Genotypowanie jest używane do mapowania dróg przenoszenia wirusów odry. Dane genetyczne mogą pomóc w powiązaniu lub odrzuceniu powiązania przypadków i mogą sugerować źródło przypadków importowanych. Genotypowanie jest jedynym sposobem odróżnienia zakażenia dzikim typem wirusa odry od wysypki spowodowanej niedawnym szczepieniem przeciwko odrze.1
Leczenie i zapobieganie powikłaniom
Warto odnotować rolę witaminy A w leczeniu odry. Podczas zakażenia odrą, wirus wyczerpuje witaminę A w organizmie. Niedobór witaminy A może prowadzić do uszkodzenia oczu i ślepoty. Gdy organizm nie ma wystarczającej ilości witaminy A, może to również zwiększać ryzyko poważnej choroby i śmierci z powodu odry.1
Leczenie witaminą A w odrze może pomóc tylko wtedy, gdy dziecko jest już chore. Nie pomaga, gdy jest stosowane zamiast szczepionki. Jeśli dziecko nie ma odry, nie należy podawać mu witaminy A w nadziei na zapobieżenie chorobie. Nie ma takiej dawki witaminy A, która ochroni je lub kogokolwiek innego w rodzinie przed zakażeniem odrą.1
Znaczenie szczepień w kontekście patogenezy
Szczepionka przeciwko odrze jest wysoce skuteczna w ochronie nie tylko przed samym wirusem odry, ale także przed wieloma patogenami oportunistycznymi, które są gotowe wykorzystać amnezję immunologiczną wywołaną przez odrę.1
Inokulacja szczepionką MMR (odra, świnka, różyczka) nie upośledzała ogólnej odporności dzieci, co potwierdzają dziesięciolecia badań.1
Zapewnienie powszechnego szczepienia przeciwko odrze nie tylko pomogłoby zapobiec 120 000 zgonów, które co roku będą bezpośrednio przypisywane odrze, ale mogłoby również zapobiec potencjalnie setkom tysięcy dodatkowych zgonów wynikających z trwałego uszkodzenia układu odpornościowego.1
Warto podkreślić, że odra spełnia trzy ważne kryteria, które czynią ją dobrym kandydatem do eradykacji: zakaża tylko ludzi, jest genetycznie stabilna oraz dostępna jest bezpieczna i skuteczna szczepionka.1
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.