Nietypowe genitalia – Patofizjologia i mechanizm

Nietypowe genitalia
Patofizjologia i mechanizm

Nietypowe genitalia, dawniej określane jako obojnacze narządy płciowe, stanowią rzadkie zaburzenie rozwoju płciowego (DSD), charakteryzujące się niejednoznacznym fenotypem zewnętrznych narządów płciowych noworodka. Etiologia tego stanu jest złożona i obejmuje defekty genetyczne, chromosomalne (np. mozaicyzm 45,X/46,XY), gonadalne oraz zaburzenia hormonalne, takie jak niedobór 5-alfa reduktazy czy zespół niewrażliwości na androgeny. Kluczowe białka, takie jak SOX9, ATRX i FGF9, odgrywają istotną rolę w maskulinizacji, a ich mutacje mogą prowadzić do niepełnej wirylizacji u osób z kariotypem 46,XY. Wrodzony przerost nadnerczy (CAH), najczęstsza przyczyna 46,XX DSD, związany jest z niedoborem 21-hydroksylazy i prowadzi do nadmiernej produkcji androgenów, co skutkuje wirylizacją zewnętrznych narządów płciowych mimo obecności żeńskich gonad i wewnętrznych narządów płciowych. W przypadku 46,XY DSD, nieprawidłowa produkcja lub wykorzystanie testosteronu oraz oporność na dihydrotestosteron (DHT) skutkują niejednoznacznym fenotypem zewnętrznych narządów płciowych, mimo obecności męskich gonad i wewnętrznych narządów płciowych.

Patogeneza nietypowych genitaliów

Nietypowe genitalia (wcześniej nazywane obojnaczymi narządami płciowymi) to rzadki stan, w którym zewnętrzne narządy płciowe noworodka nie wyglądają jednoznacznie męsko ani żeńsko. Stan ten jest wynikiem zaburzeń rozwoju płciowego (DSD – disorders/differences of sex development), które obejmują nieprawidłowości w rozwoju chromosomalnym, gonadalnym lub anatomicznym płci.¹²³

Sekwencja rozwoju płciowego

Rozwój płciowy u ssaków zachodzi w dwóch sekwencyjnych etapach: początkowa faza determinacji płci, a następnie różnicowanie płciowe. Determinacja płci jest kierowana przez zestaw chromosomów płciowych odziedziczonych podczas poczęcia. Dziedziczenie chromosomu Y i następująca po nim ekspresja genu SRY kieruje dwupotencjalną gonadę w kierunku różnicowania się w jądra. Natomiast brak chromosomu Y prowadzi do rozwoju jajników.⁴

Drugi etap różnicowania płciowego charakteryzuje się wydzielaniem określonych hormonów i innych czynników przez zróżnicowaną gonadę, co kieruje rozwojem i dojrzewaniem zewnętrznych i wewnętrznych narządów płciowych. Wydzielanie testosteronu i czynnika antymüllerowskiego przez komórki Leydiga i Sertoliego powoduje rozwój męskich narządów wewnętrznych i równoczesny zanik żeńskich narządów płciowych. Brak tych hormonów prowadzi do tworzenia się żeńskich narządów płciowych.⁴⁵

Mechanizm powstawania nietypowych genitaliów

Nietypowe genitalia zwykle powstają, gdy zmiany hormonalne podczas ciąży zatrzymują lub zakłócają rozwój narządów płciowych nienarodzonego dziecka. Zarówno męskie, jak i żeńskie narządy płciowe rozwijają się z tej samej tkanki u płodu. O tym, czy ta tkanka stanie się narządami męskimi czy żeńskimi, decydują chromosomy oraz obecność lub brak hormonów zwanych androgenami. Androgeny powodują rozwój męskich narządów płciowych.⁶¹

Zmiana w procesach wpływających na rozwój płci płodu może prowadzić do niezgodności między wyglądem zewnętrznych narządów płciowych dziecka a wewnętrznymi narządami płciowymi lub płcią genetyczną, typowo XX lub XY.¹⁶

Biologiczne podstawy zaburzeń

Zewnętrzne narządy płciowe płci męskiej i żeńskiej są identyczne przez pierwsze 7 tygodni ciąży. Bez działania hormonalnego androgenów (testosteronu i dihydrotestosteronu), zewnętrzne narządy płciowe przyjmują fenotyp żeński. U płodu z męskimi gonadami, różnicowanie w kierunku fenotypu męskiego aktywnie zachodzi przez kolejne 8 tygodni.⁷⁸

Jeśli płód genetycznie męski (46,XY) nie wytwarza hormonów androgenowych lub nie ma ich wystarczającej ilości, może to spowodować powstanie nietypowych genitaliów. Ekspozycja na androgeny podczas rozwoju u płodu genetycznie żeńskiego (46,XX) skutkuje nietypowymi zewnętrznymi narządami płciowymi.¹⁶

Czynniki genetyczne w rozwoju nietypowych genitaliów

Zmiany w określonych genach mogą wpływać na rozwój płciowy płodu i powodować nietypowe genitalia. Nietypowe genitalia mogą być również cechą pewnych rzadkich lub złożonych zespołów, które wpływają na wiele narządów. Zespoły te mogą obejmować zmiany chromosomowe, takie jak brakujący chromosom płciowy lub dodatkowy.¹⁶

Rola genów i mutacji

Wiele genów odgrywa istotną rolę w orkiestracji złożonej sekwencji zdarzeń rozwojowych. Mutacja w którymkolwiek z tych genów może prowadzić do rozwoju zaburzeń różnicowania płciowego (DSD). Utrata genów zaangażowanych w rozwój płciowy męski może prowadzić do niepełnej wirylizacji (maskulinizacji) samca lub fenotypu żeńskiego u osoby z 46,XY.⁹

Badania genomowe wykazały, że kluczowe białka SOX9, ATRX i FGF9 są niezbędne do rozwoju męskiego. Nieprawidłowości w tych białkach mogą prowadzić do zaburzeń rozwoju płciowego.¹⁰

Warianty chromosomowe

Warianty chromosomowe są jednym z głównych czynników przyczyniających się do nietypowych genitaliów. W przeszłości identyfikacja etiologii genetycznej przy użyciu technik cytogenetycznych była ograniczona do wariantów chromosomów płciowych. Jednak dostępność zaawansowanych testów genetycznych drastycznie zmieniła zrozumienie etiologii genetycznej na poziomie molekularnym.¹¹

Czasami zmiana chromosomalna może utrudniać określenie płci genetycznej. Możliwe są różne zaburzenia, w tym:¹²¹³

Prawdziwy hermafrodytyzm (obecnie określany jako zaburzenie owotesticular): Dzieci posiadają tkankę związaną zarówno z jajnikami, jak i jądrami, wewnętrzne narządy płciowe obu płci, częściowo niejednoznaczne zewnętrzne narządy płciowe oraz chromosomy, które są albo normalnie żeńskie, męskie, albo mieszane (mozaika).¹³
Dysgenezja gonad: Dzieci z niedorozwiniętym narządem płciowym, wewnętrznymi narządami płciowymi często żeńskimi, zewnętrznymi narządami płciowymi, które mogą się różnić między normalną żeńską a normalną męską, oraz chromosomami, które są normalne, mają tylko chromosom X lub są mieszaniną (mozaika).¹³
Czysta dysgenezja gonad: Dotyczy dziewczynek. Osoby z tym schorzeniem mają męskie chromosomy, niedorozwinięte narządy płciowe, wewnętrzne żeńskie narządy rozrodcze i żeńskie zewnętrzne narządy płciowe.¹⁴

Role hormonów w patogenezie nietypowych genitaliów

Do prawidłowego rozwoju płciowego potrzebne jest dokładnie zrównoważone środowisko hormonalne. Testosteron jest niezbędny do stabilizacji przewodów Wolffa, natomiast wydzielanie czynników antymüllerowskich jest niezbędne do regresji przewodów Müllera. Zewnętrzne narządy płciowe męskie wymagają obecności dihydrotestosteronu do normalnego rozwoju fenotypowego. Niedobór tego hormonu lub oporność na niego może prowadzić do niedostatecznej wirylizacji narządów płciowych. Ekspozycja żeńskich narządów płciowych na nadmiar androgenów prowadzi do wirylizacji, co może być spowodowane nadmierną produkcją lub ekspozycją egzogenną.⁹

Zaburzenia hormonalne u płodów 46,XX

Zaburzenia 46,XX DSD charakteryzują się nadmierną ekspozycją na androgeny. Ponad 95% przypadków nietypowych genitaliów z genotypem 46,XX jest spowodowanych wrodzonym przerostem nadnerczy (CAH) wtórnym do niedoboru 21-hydroksylazy.³¹⁵

Przy 46,XX DSD wewnętrzne narządy płciowe dziecka obejmują jajniki i macicę, ale zewnętrzne narządy płciowe mogą przypominać penis i jądra. 46,XX występuje, gdy dziecko jest narażone na zbyt dużą ilość męskich hormonów (androgenów), gdy tworzą się jego zewnętrzne narządy płciowe. Najczęstszą przyczyną 46,XX DSD jest zaburzenie zwane wrodzonym przerostem nadnerczy (CAH). W tym stanie nadnercza dziecka wytwarzają nadmierne ilości androgenów.²¹⁶

Nadmierna produkcja hormonów męskich przed urodzeniem jest często spowodowana problemem z nadnerczami. Wysokie poziomy hormonów męskich mogą również dostać się do łożyska poprzez matkę. Może to mieć miejsce, gdy matce podawany jest progesteron, aby zapobiec poronieniu, lub gdy ma ona guz wytwarzający hormony.¹⁷¹⁸

Zaburzenia hormonalne u płodów 46,XY

Przy 46,XY DSD wewnętrzne narządy płciowe dziecka są męskie, ale zewnętrzne narządy płciowe są niejednoznaczne. 46,XY występuje, gdy jądra dziecka nie rozwijają się prawidłowo, nie wytwarzają wystarczającej ilości testosteronu lub organizm dziecka nie może prawidłowo wykorzystać testosteronu.¹⁹

46,XY DSD może być spowodowane kilkoma etiologiami i zwykle wymaga bardziej rozszerzonej oceny diagnostycznej. Dwie główne przyczyny pseudohermafrodytyzmu męskiego to zespół niewrażliwości na androgeny i niedobór 5-alfa reduktazy.³¹⁷

Zespół niewrażliwości na androgeny jest nazywany tak, ponieważ męskie niemowlęta nie reagują na testosteron (androgeny). Zespół ten jest dziedziczny i spowodowany jest problemem z genem na chromosomie X.¹⁷

Dzieci z niedoborem 5-alfa reduktazy mają niedobór enzymu (5-alfa reduktaza), który jest potrzebny do pomocy w ukończeniu rozwoju męskich narządów płciowych. Ten stan jest dziedziczny i spowodowany jest autosomalnym recesywnym genem.¹⁷

Mechanizmy zaburzeń różnych form DSD

Wrodzony przerost nadnerczy (CAH)

Wrodzony przerost nadnerczy (CAH) jest najczęstszą przyczyną zaburzeń rozwoju płciowego (DSD) i obejmuje zbiór różnych zaburzeń biosyntezy steroidów nadnerczowych, które mogą prowadzić do szerokiego zakresu fenotypów – od adrenalnego kryzysu utraty soli u niemowlęcia po wirylizację u młodych kobiet, opóźnione dojrzewanie u nastolatków, a nawet objawy podobne do zespołu policystycznych jajników (PCOS) u młodych kobiet.¹⁶

Dziewczynki z tym schorzeniem mają męskie narządy płciowe. Stan ten jest spowodowany brakiem określonego enzymu w nadnerczach. Jest to najczęstsza przyczyna nietypowych genitaliów u noworodków.¹⁷

Inny rodzaj CAH jest nazywany „salt-losing” (z utratą soli). Jest to bardzo poważny i często śmiertelny stan. Powoduje załamanie elektrolitowe u noworodka. Leczenie jest dostępne, jeśli rozpoznanie jest wczesne.²⁰

Zespół niewrażliwości na androgeny

Zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny (zespół feminizacji jąder) obejmuje niewydolność narządów końcowych (zewnętrzne narządy płciowe i prostata) u płodu gonadowo męskiego 46,XY w odpowiedzi na odpowiednio wyprodukowane poziomy dihydrotestosteronu (DHT), co prowadzi do feminizacji jąder.⁸

Nawet jeśli organizm wytwarza hormony potrzebne do rozwoju fizycznego mężczyzny, organizm nie reaguje normalnie na te hormony. Może to prowadzić do żeńskich cech, mimo że płeć genetyczna jest męska.²¹

Niedobór 5-alfa reduktazy

Dzieci z niedoborem 5-alfa reduktazy mają kariotyp 46,XY normalnego mężczyzny, ale mają niedobór enzymu (5-alfa reduktaza), który uniemożliwia organizmowi przekształcenie testosteronu w dihydrotestosteron.²²

Ten niedobór prowadzi do niekompletnej maskulinizacji, gdy testosteron nie przekształca się w DHT lub gdy DHT nie działa wewnątrz cytoplazmy lub jądra komórek zewnętrznych narządów płciowych i zatoki moczowo-płciowej.⁸

Mieszana dysgenezja gonadalna

Mieszana dysgenezja gonadalna występuje u dzieci, które mają nieprawidłowość chromosomalną, która powoduje, że rodzą się z dwiema różnymi gonadami – niezstąpionym jądrem i dysgetyczną (zdeformowaną) gonadą „prążkową”.²²

Dysgenezja gonad może być częściowa lub czysta. Częściowa dysgenezja gonad może być klasyfikowana jako 46,XY DSD lub jako DSD chromosomu płciowego, jeśli występuje mozaicyzm (45,X/46,XY). Te stany reprezentują spektrum zaburzeń, w których gonady są nieprawidłowo rozwinięte. Ryzyko złośliwości gonad wzrasta, gdy w kariotypie jest obecny chromosom Y.²³

Mechanizmy patofizjologiczne w nietypowych genitaliach

Proces formowania się typowych męskich lub żeńskich narządów płciowych obejmuje liczne i złożone zdarzenia genetyczne i fizjologiczne, takie jak determinacja płci podczas zapłodnienia, rozwój na grzbiecie gonadalnym, ekspresja przewodów mezonefrotycznych lub paramezonefrotycznych, różnicowanie się w narządy wewnętrzne i zewnętrzne podczas fazy zygotycznej, wzrost tych narządów rozrodczych do rozpoznania fenotypowego oraz maskulinizacja lub feminizacja od urodzenia do dojrzewania pod wpływem hormonów i czynników transkrypcyjnych.²⁴

Zaburzenia rozwoju płciowego 46,XX

W przypadkach nieprawidłowych, anomalie seksualne występują z powodu różnych czynników, które prowadzą do nadmiaru androgenów u płodu. Skutki nadmiaru androgenów różnią się u płodów z chromosomem XX (żeńskim) i chromosomami XY (męskimi). U płodów z chromosomem XX nadmiar androgenów powoduje niejednoznaczne narządy płciowe. Utrudnia to identyfikację zewnętrznych narządów płciowych jako męskich lub żeńskich.²⁵

Zaburzenia rozwoju płciowego 46,XY

U płodów z chromosomem XY nadmiar androgenów powoduje funkcjonalny i średniej wielkości penis z ekstremalną wirylizacją, ale niezdolnością do produkcji nasienia. Niepełna maskulinizacja występuje, gdy testosteron nie przekształca się w DHT lub gdy DHT nie działa wewnątrz cytoplazmy lub jądra komórek zewnętrznych narządów płciowych i zatoki moczowo-płciowej.²⁶⁸

Produkcja testosteronu z cholesterolu obejmuje pięć etapów enzymatycznych, a defekty zostały zidentyfikowane na każdym etapie, co może prowadzić do niewystarczającej biosyntezy testosteronu.⁸

Nieprawidłowości genetyczne i środowiskowe

Nieprawidłowości genetyczne lub czynniki środowiskowe, które wpływają na te procedury, mogą prowadzić do niekompletnego rozwoju gonad i narządów płciowych. Te wady rozwojowe mogą wystąpić w dowolnym momencie podczas rozwoju lub narodzin zarodka, objawiając się niejednoznacznymi narządami płciowymi lub niezgodnością w obrębie genotypowej i fenotypowej płci osobnika, prowadząc do późnego początku dojrzewania, braku miesiączki, braku lub nadmiaru wirylizacji, lub później w życiu, niepłodności lub wczesnego występowania menopauzy.²⁶

Każde odchylenie od skomplikowanej sekwencji rozwoju płciowego może prowadzić do zaburzeń rozwoju płciowego. Wiele czynników genetycznych i środowiskowych może wpływać na rozwijające się dziecko i prowadzić do nietypowych genitaliów.⁹¹⁷

Nietypowe genitalia mogą mieć wiele różnych przyczyn. W wielu przypadkach świadczeniodawcy opieki zdrowotnej nie znają przyczyny. Wydaje się, że występuje przypadkowo, ale może być spowodowane połączeniem czynników genetycznych i środowiskowych podczas wczesnego rozwoju płodowego.¹⁷

Czynniki środowiskowe i ekspozycja matczyna

Wysokie poziomy hormonów męskich mogą również dostać się do łożyska poprzez matkę. Może to mieć miejsce, gdy matce podawany jest progesteron, aby zapobiec poronieniu, lub gdy ma ona guz wytwarzający hormony. Te czynniki środowiskowe mogą wpływać na rozwój płciowy płodu i prowadzić do nietypowych genitaliów.¹⁷

Pacjentów z 46,XX DSD należy przebadać pod kątem wrodzonych wad rozwojowych, takich jak wady serca, nerek lub układu nerwowego. Nadmierna ekspozycja na androgeny może pochodzić z wewnętrznych źródeł (np. wrodzony przerost nadnerczy) lub zewnętrznych (ekspozycja matczyna na leki androgenowe).¹⁸

Nowe perspektywy badawcze

Badania pokazują, że podwyższona ekspresja miR-210 w osoczu jest związana z nietypowymi narządami płciowymi u pacjentów z 46,XY DSD. Wyniki badań przyczyniają się do nowej perspektywy na możliwą rolę miRNA w rozwoju męskich zewnętrznych narządów płciowych i w rozwoju zmienności fenotypowej u osób z 46,XY DSD z powodu tego samego defektu genetycznego.²⁷

Te złożone prezentacje mogą sugerować jeszcze nieznane czynniki modulujące regulujące ekspresję genów zaangażowanych w fenotyp 46,XY DSD. Chociaż wyniki tego badania ujawniają, że istnieje zwiększona ekspresja miR-210 w 46,XY DSD, nie jest jasne na podstawie tych danych, czy może to być etiologia pierwotna, czy też reprezentować wtórny efekt nieprawidłowego rozwoju męskiej płci.²⁷

Dalsze badania z dużą liczbą osób z 46,XY DSD będą konieczne, aby ustalić rolę miR-210 w rozwoju 46,XY DSD i zmiennych fenotypów.²⁷

Podsumowując, patogeneza nietypowych genitaliów obejmuje złożone interakcje między czynnikami genetycznymi, hormonalnymi i środowiskowymi podczas rozwoju płodowego. Zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla diagnostyki, leczenia i wsparcia psychologicznego dla osób z nietypowymi genitaliami.⁹²⁸

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Atypical genitalia – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/atypical-genitalia/symptoms-causes/syc-20369273
Atypical genitalia usually happen when hormone changes during pregnancy stop or disturb an unborn baby’s developing sex organs. […] A change in the steps that influence fetal sex development can result in a mismatch between the appearance of a baby’s external genitals and the baby’s internal sex organs or genetic sex, typically XX or XY. […] If a genetic male fetus doesn’t make hormones called androgens or doesn’t have enough of these hormones, it can cause atypical genitalia. Exposure to androgens during development in a genetic female fetus results in atypical external genitalia. […] Changes in certain genes can affect fetal sex development and cause atypical genitalia. […] Atypical genitalia also can be a feature of certain rare or complex syndromes that affect many organs. These syndromes can include chromosome changes such as a missing sex chromosome or an extra one.
#2 Ambiguous Genitalia: Definition & Causes
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22470-atypical-genitalia-formerly-known-as-ambiguous-genitalia
Atypical genitalia, formerly known as ambiguous genitalia, is a rare condition where your newborn’s external genitals don’t look typically male or typically female. Ambiguous genitalia (intersex genitals) is a difference of sexual development caused by hormonal irregularities during pregnancy. […] Infants with atypical (intersex) genitals may have external genitals that don’t match their internal sex organs or genetic sex. Atypical genitalia is a difference of sexual development (DSD). […] Hormonal irregularities during pregnancy generally cause atypical genitalia. These irregularities interfere with your fetus’s developing sex organs. Causes vary depending on the number or combination of sex chromosomes that are present. […] With 46 XX DSD, your baby’s internal sex organs include ovaries and a uterus, but their external sex organs may resemble a penis and testicles. 46 XX occurs when your baby is exposed to too many male hormones (androgens) when their external genitals are forming. The most common cause of 46 XX DSD is a disorder called congenital adrenal hyperplasia (CAH). In this condition, your baby’s adrenal glands produce excessive amounts of androgens.
#3 Atypical genitalia in neonates – Symptoms, diagnosis and treatment | BMJ Best Practice US
https://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/868
Atypical genitalia (i.e., a genital phenotype that is neither clearly male nor female) are caused by the atypical development of chromosomal, gonadal, or anatomical sex. The complex group of disorders that cause atypical genitalia are called differences of sex development (DSD). […] 46,XX DSD are conditions characterized by excess exposure to androgens. Over 95% of causes of atypical genitalia with a 46,XX genotype are due to congenital adrenal hyperplasia secondary to 21 hydroxylase deficiency. […] 46,XY DSD can be due to several etiologies and usually requires a more extensive diagnostic evaluation. […] Differences of sex development (DSD) are congenital conditions in which development of chromosomal, gonadal, or anatomical sex is atypical. […] Many causes have a genetic basis. A very rare exception may occur when there is virilization of a 46,XX fetus by maternal virilizing tumors or maternal exposure to androgenic drugs.
#4 Ambiguous Genitalia and Disorders of Sexual Differentiation – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557435/
Sexual development in mammals occurs in two sequential stages: the initial phase of sex determination followed by sex differentiation. Sex determination is guided by the complement of sex chromosomes inherited at conception. The inheritance of the Y chromosome and the subsequent expression of the SRY gene drives the bipotential gonad toward differentiation into male-specific testes. In contrast, the absence of the Y chromosome results in the development of the female-specific ovary. The second stage of sex differentiation is characterized by the secretion of certain hormones and other factors by the differentiated gonad, which guides the internal and external genital development and maturation. The secretion of testosterone and anti-mullerian factor by the Leydig and Sertoli cells, respectively, cause the development of male internal organs and reciprocal regression of female sex organs. The absence of these hormones leads to the formation of the female sexual organs.
#5 Differences (Disorders) of Sex Development (DSDs): Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/1015520-overview
When testicular tissue is present, two produced substances appear to be critical for the development of male internal sex ducts and an external male phenotype: testosterone and mullerian-inhibiting substance (MIS; ie, AMH) […] Testosterone is produced by testicular Leydig cells and induces the primordial wolffian (mesonephric) duct to develop into the epididymis, vas deferens, and seminal vesicle […] MIS (AMH) is produced by the Sertoli cells of the testis and is critical to normal male internal duct development […] In a male fetus with normal testicular function, MIS represses mullerian duct development, whereas testosterone stimulates wolffian duct development […] The influences of testosterone and estrogen apparently modulate but do not isolate the role of MIS […] The external genitalia of male and female sexes are identical during the first 7 weeks of gestation
#6 Atypical genitalia | Beacon Health System
https://www.beaconhealthsystem.org/library/diseases-and-conditions/atypical-genitalia?content_id=CON-20369257
Atypical genitalia, formerly called ambiguous genitalia, is a rare condition in which an infant’s genitals don’t appear to be clearly male or female on the outside. […] A change in the steps that influence fetal sex development can result in a mismatch between the appearance of a baby’s external genitals and the baby’s internal sex organs or genetic sex, typically XX or XY. […] Atypical genitalia usually happen when hormone changes during pregnancy stop or disturb an unborn baby’s developing sex organs. […] Male and female sex organs develop from the same tissue. Whether this tissue becomes male organs or female organs depends on the chromosomes and the presence or absence of hormones called androgens. Androgens cause the development of male genitals. […] If a genetic male fetus doesn’t make hormones called androgens or doesn’t have enough of these hormones, it can cause atypical genitalia. Exposure to androgens during development in a genetic female fetus results in atypical external genitalia. […] Changes in certain genes can affect fetal sex development and cause atypical genitalia. […] Atypical genitalia also can be a feature of certain rare or complex syndromes that affect many organs. These syndromes can include chromosome changes such as a missing sex chromosome or an extra one.
#7 Differences (Disorders) of Sex Development (DSDs): Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/1015520-overview
When testicular tissue is present, two produced substances appear to be critical for the development of male internal sex ducts and an external male phenotype: testosterone and mullerian-inhibiting substance (MIS; ie, AMH) […] Testosterone is produced by testicular Leydig cells and induces the primordial wolffian (mesonephric) duct to develop into the epididymis, vas deferens, and seminal vesicle […] MIS (AMH) is produced by the Sertoli cells of the testis and is critical to normal male internal duct development […] In a male fetus with normal testicular function, MIS represses mullerian duct development, whereas testosterone stimulates wolffian duct development […] The influences of testosterone and estrogen apparently modulate but do not isolate the role of MIS […] The external genitalia of male and female sexes are identical during the first 7 weeks of gestation
#8 Differences (Disorders) of Sex Development (DSDs): Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/1015520-overview
Without the hormonal action of the androgens testosterone and dihydrotestosterone (DHT), external genitalia appear phenotypically female […] In the gonadal male, differentiation toward the male phenotype actively occurs over the next 8 weeks […] Incomplete masculinization occurs when testosterone fails to convert to DHT or when DHT fails to act within the cytoplasm or nucleus of the cells of the external genitalia and urogenital sinus […] Production of testosterone from cholesterol involves five enzymatic steps, and defects have been identified at each step […] Deficient testosterone biosynthesis […] Complete androgen insensitivity syndrome (testicular feminization syndrome) involves a failure of the end organs (external genitalia and prostate) in a 46,XY gonadal male fetus to respond to appropriately produced levels of dihydrotestosterone (DHT), resulting in testicular feminization
#9 Ambiguous Genitalia and Disorders of Sexual Differentiation – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557435/
A multitude of genes plays an important role in orchestrating this complex sequence of events. A mutation in any of these above genes may lead to the development of DSD. A loss of genes involved in male sexual development can lead to an undervirilized male or 46 XY with a female phenotype. […] A finely balanced hormonal milieu is required for normal sexual development; testosterone is necessary to stabilize the Wolffian ducts, while secretion of anti-Mullerian factors is essential for the regression of Mullerian ducts. […] The male external genitalia requires the presence of dihydrotestosterone for normal phenotypic development. The deficiency of this hormone or resistance may lead to undervirilized genitalia. Exposure of female genitalia to excess androgens leads to virilization, which may be due to excess production or exogenous exposure. […] In summary, any deviation from the intricate sequence of sexual development may give rise to disorders of sexual development.
#10 Intersex | what is intersex
https://www.hudson.org.au/disease/womens-newborn-health/intersex-conditions/
Atypical male or female development in the womb leads to intersex conditions in about one per cent of babies. […] Diagnosis is difficult, so this innovative study aims to uncover genetic causes by DNA sequencing, mapping the entire genome, and validating the genetic variations discovered in gonadal cell models. […] Our study has shown that key proteins SOX9, ATRX and FGF9 are needed to develop as a male. […] The teams study has shown that key proteins SOX9, ATRX and FGF9 are needed to develop as male.
#11 Genetic counseling in atypical genitalia: Challenges and proposed communication approach – Wadia Journal of Women and Child Health
https://wjwch.com/genetic-counseling-in-atypical-genitalia-challenges-and-proposed-communication-approach/
Atypical Genitalia (AG) and Differences of Sex Development (DSD) are conditions that are congenital and may be secondary to abnormalities of chromosomes or genes, anatomical, gonadal, and hormonal profiles and attributes. […] Atypical genitalia is characterized as a birth defect wherein a child’s external genitals are not congruent with their internal genital organs and/or the genetic sex. […] Chromosomal variants are one of the major contributory factors for AG. […] In the past, identification of genetic etiology by cytogenetic techniques was limited to sex chromosomal variations. However, the availability of advanced genetic testing has drastically changed the understanding of genetic etiology at molecular level, as well as enhanced the genetic counseling aspect. […] Genetic counseling for the parents and conveying the test results is very challenging considering the complexity and sensitivity of the information to be shared.
#12 Atypical genitalia | Health Library | Memorial Health System
https://www.mhsystem.org/health-library/con-20369257/
Atypical genitalia, formerly called ambiguous genitalia, is a rare condition in which an infants genitals dont appear to be clearly male or female on the outside. […] Atypical genitalia usually happen when hormone changes during pregnancy stop or disturb an unborn babys developing sex organs. […] A change in the steps that influence fetal sex development can result in a mismatch between the appearance of a babys external genitals and the babys internal sex organs or genetic sex, typically XX or XY. […] If a genetic male fetus doesnt make hormones called androgens or doesnt have enough of these hormones, it can cause atypical genitalia. Exposure to androgens during development in a genetic female fetus results in atypical external genitalia. […] Changes in certain genes can affect fetal sex development and cause atypical genitalia. […] Atypical genitalia also can be a feature of certain rare or complex syndromes that affect many organs. These syndromes can include chromosome changes such as a missing sex chromosome or an extra one. […] Sometimes a chromosomal change may make it hard to figure out the genetic sex.
#13 Disorders of Sex Development
https://healthlibrary.reading.towerhealth.org/HomeHealthyHolidays/90,P03079
When a child’s gender is not clear at birth, the child has atypical genitalia (ambiguous genitalia). This means that the genitals don’t seem to be clearly male or female. […] Many genetic and environmental factors can affect the developing baby and lead to atypical genitalia. […] Atypical genitalia can have a number of different causes. In many cases, healthcare providers dont know the cause. It seems to occur by chance. […] True hermaphroditism: These children have tissue that is related to both the ovaries and the testes, internal sex organs for both genders, external genitalia that are partly ambiguous, and chromosomes that are either normal female or male, or a mixture (mosaic). […] Gonadal dysgenesis: These children have an undeveloped sex organ, internal sex organs that are often female, external genitals that may vary between normal female and normal male, and chromosomes that are normal, have only an X chromosome, or are a mixture (mosaic).
#14 Disorders of Sex Development
https://healthlibrary.reading.towerhealth.org/HomeHealthyHolidays/90,P03079
Pure gonadal dysgenesis: This affects girls. Those with this condition have male chromosomes, underdeveloped sex organs, internal female reproductive organs, and female external genitalia. […] Pseudohermaphroditism in males: Children with this condition have questionable external genitalia. But they have only one gender’s internal sex organs. […] The two primary causes of male pseudohermaphroditism are androgen insensitivity syndrome and 5-alpha reductase deficiency. […] Androgen insensitivity syndrome: These children have normal male chromosomes and normal female external genitalia. […] 5-alpha-reductase deficiency: Children with this condition have normal male chromosomes and genitals that are ambiguous. […] Female pseudohermaphroditism has a number of causes. […] Congenital adrenal hyperplasia (CAH): Girl babies with this condition have male sex organs. The condition is caused by a lack of a certain enzyme in the adrenal gland. It’s the most common cause of atypical genitalia in newborns.
#15 Atypical genitalia in neonates – Symptoms, diagnosis and treatment | BMJ Best Practice US
https://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/868?locale=th
Atypical genitalia (i.e., a genital phenotype that is neither clearly male nor female) are caused by the atypical development of chromosomal, gonadal, or anatomical sex. The complex group of disorders that cause atypical genitalia are called differences of sex development (DSD). […] 46,XX DSD are conditions characterized by excess exposure to androgens. Over 95% of causes of atypical genitalia with a 46,XX genotype are due to congenital adrenal hyperplasia secondary to 21 hydroxylase deficiency. […] 46,XY DSD can be due to several etiologies and usually requires a more extensive diagnostic evaluation.
#16 Disorders/differences of sex development (DSDs) for primary care: the approach to the infant with ambiguous genitalia – Indyk – Translational Pediatrics
https://tp.amegroups.org/article/view/16975/html
The causes of genital ambiguity in newborn period are listed in Table 1. The most common cause of ambiguous genitalia is congenital adrenal hyperplasia. CAH comprises a collection of different adrenal steroid biosynthetic disorders which can result in wide-ranging phenotypes from salt-wasting adrenal crisis in the infant to virilization in young females, delayed puberty in adolescents and even polycystic ovary syndrome (PCOS)-like symptoms in young women. […] In addition to CAH being often recognized as the most common cause of genital ambiguity in infants and neonates, other notable causes include partial androgen insensitivity syndrome (Partial AIS or PAIS). AIS is caused by mutations in the androgen receptor (AR) gene on the X chromosome, and dictates response to androgen such as testosterone or DHT.
#17 Disorders of Sex Development
https://healthlibrary.metroplus.org/Library/TestsProcedures/Gynecology/90,P03079
Girl babies with this condition have male sex organs. The condition is caused by a lack of a certain enzyme in the adrenal gland. It’s the most common cause of atypical genitalia in newborns. […] High levels of male hormones may also enter the placenta via the mother. This could be when the mother is given progesterone to prevent a miscarriage. Or if she has a hormone-producing tumor. […] Sometimes a child with atypical genitalia is at higher risk for tumors in the sex organs. Treatment for atypical genitalia depends on the type of the disorder. But it often includes surgery to remove or create sex organs appropriate for the child’s gender.
#17 Disorders of Sex Development
https://healthlibrary.metroplus.org/Library/TestsProcedures/Gynecology/90,P03079
When a child’s gender is not clear at birth, the child has atypical genitalia (ambiguous genitalia). This means that the genitals don’t seem to be clearly male or female. […] Many genetic and environmental factors can affect the developing baby and lead to atypical genitalia. […] Atypical genitalia can have a number of different causes. In many cases, healthcare providers dont know the cause. It seems to occur by chance. […] The two primary causes of male pseudohermaphroditism are androgen insensitivity syndrome and 5-alpha reductase deficiency. […] This is called androgen insensitivity syndrome because male babies dont respond to testosterone (androgens). This syndrome is inherited. It’s caused by a problem with a gene on the X chromosome. […] Children with this condition lack an enzyme (5-alpha reductase). This enzyme is needed to help the male sex organs complete their development. This condition is inherited. It’s caused by an autosomal recessive gene.
#18 Management of Atypical Genitalia & Suspected DSD in the Neonate | NHSGGC
https://clinicalguidelines.scot.nhs.uk/ggc-paediatric-guidelines/ggc-paediatric-guidelines/neonatology/management-of-atypical-genitalia-suspected-dsd-in-the-neonate/
Most commonly, the high levels of androgens responsible for virilisation in 46,XX DSD patients are secondary to production by the foetal adrenal glands and amongst them 21 hydroxylase deficiency CAH is the most common disorder. […] Androgen excess during pregnancy may be endogenous or exogenous. […] Where clinically possible, mothers should be advised of the potential risks associated with taking medications which increase androgen production during pregnancy and an alternative sought.
#19 Ambiguous Genitalia: Definition & Causes
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22470-atypical-genitalia-formerly-known-as-ambiguous-genitalia
With 46 XY DSD, your baby’s internal sex organs are male but external sex organs are unclear. 46 XY occurs when your baby’s testes don’t develop properly, they don’t make enough testosterone or your baby’s body can’t use the testosterone correctly. […] The first step of management is to identify the cause of atypical genitalia. Then, your baby’s healthcare provider will put together a treatment plan and sex assignment based on hormone tests and other test results. […] Treatment options may include: Hormone replacement therapy (HRT): Hormone therapy alone may help treat a hormonal imbalance. […] Ambiguous genitalia (atypical genitalia) can have profound physical, social and psychological effects on your child. Your child’s genitals can shape the way they understand themselves. The decision to seek surgery can affect your child’s quality of life, which is why it’s a good idea to speak to a counselor who specializes in this area.
#20 Disorders of Sex Development
https://healthlibrary.touro.com/Conditions/Heart/Tools/90,P03079
Children with this condition lack an enzyme (5-alpha reductase). This enzyme is needed to help the male sex organs complete their development. This condition is inherited. It’s caused by an autosomal recessive gene. […] Girl babies with this condition have male sex organs. The condition is caused by a lack of a certain enzyme in the adrenal gland. It’s the most common cause of atypical genitalia in newborns. […] Another type of CAH is called salt-losing. This is very serious and often fatal. It causes an electrolyte collapse in the newborn. Treatment is available if diagnosed early. […] High levels of male hormones may also enter the placenta via the mother. This could be when the mother is given progesterone to prevent a miscarriage. Or if she has a hormone-producing tumor. […] Sometimes a child with atypical genitalia is at higher risk for tumors in the sex organs. Treatment for atypical genitalia depends on the type of the disorder. But it often includes surgery to remove or create sex organs appropriate for the child’s gender. Treatment may also include hormone therapy.
#21 Ambiguous genitalia Information | Mount Sinai – New York
https://www.mountsinai.org/health-library/symptoms/ambiguous-genitalia
Ambiguous genitalia is a rare condition where a child is born with outer genitals that do not clearly look either male or female. […] Ambiguous genitalia can develop if the process that causes this fetal tissue to become „male” or „female” is disrupted. […] Causes for ambiguous genitalia include: 46,XX disorder of sex development (DSD) and 46,XY DSD. The genitalia are of one sex, but some physical characteristics of the other sex are present. […] Congenital adrenal hyperplasia. This condition has several forms, but the most common form causes a genetic female to appear male. […] Lack of production of certain hormones can cause the embryo to develop with a female body type, regardless of genetic sex. […] Androgen insensitivity syndrome. Even if the body makes the hormones needed to develop into a physical male, the body does not respond normally to those hormones. This may produce female characteristics, even though the genetic sex is male.
#22 Disorders of Sexual Differentiation Program – Children’s Hospital of Orange County
https://choc.org/programs-services/urology/disorders-sexual-differentiation-program/
Children with DSD will normally have atypical-appearing genitalia (genitalia that do not look normal) at birth. […] Atypical genitalia may make determining the childâs sex more difficult. […] The appearance and severity of DSD varies greatly in each child. […] Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is a genetic disorder in which the adrenal gland over produces androgens, a male hormone. […] Mixed gonadal dysgenesis occurs in children who have a chromosomal abnormality that causes them to be born with two different gonadsâan undescended testis and a dygenetic (malformed) âstreakâ gonad. […] Children with androgen insensitivity syndrome have a 46, XY karyotype for a normal male. […] Children with 5-alpha-reductase deficiency have a 46, XY karyotype of a normal male but have a deficient enzyme (5-alpha reductase) that prevents the body from being able to change testosterone into dihydrotestosterone.
#23 Differences (Disorders) of Sex Development (DSDs): Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/1015520-overview
The basic pathophysiology of the lack of androgen effect on the genitalia has come to be understood more fully […] Isolated MIS deficiency (PMDS) is a rare syndrome and usually does not present in the newborn period, because the genitalia appear to be those of a male with undescended testes […] Both ovarian and testicular tissues are present in ovotesticular DSD (formerly termed true hermaphroditism), an uncommon cause of genital ambiguity in North America […] Gonadal dysgenesis can be either partial or pure […] Partial gonadal dysgenesis can be classified either as 46,XY DSD or as sex chromosome DSD if there is mosaicism (45,X/46,XY) […] These conditions represent a spectrum of disorders in which the gonads are abnormally developed […] The risk of gonadal malignancy is increased when a Y chromosome is present in the karyotype […] Early gonadectomy appears wise because tumors may arise in the first decade in both MGD and DMP
#24 Ambiguous genitalia: clinical management of adult female with male assigned gender: a case report | Journal of Medical Case Reports | Full Text
https://jmedicalcasereports.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13256-021-02914-2
Genetic tools such as microarray analyses and next-generation sequencing techniques have identified novel genetic variants among patients with DSD. […] The formation of a typical male or female sex organ involves numerous and complex genetic and physiological events such as sex determination during fertilization, development at the gonadal ridge, expression of the mesonephric or paramesonephric ducts, differentiation into internal and external organs during the zygotic phase, growth of these reproductive organs to phenotypic recognition, and masculinization or feminization from birth to puberty under the influence of hormones and transcription factors. […] The current practice for managing these diseases is an early multidisciplinary approach that often includes early surgical evaluation and possible reconstruction, at most deferring until adolescence.
#25 Disorders of sex development – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Disorders_of_sex_development
Disorders of sex development (DSDs), also known as differences in sex development, variations in sex characteristics, sexual anomalies, or sexual abnormalities, are congenital conditions affecting the reproductive system, in which development of chromosomal, gonadal, or anatomical sex is atypical. […] DSDs are defined as „any problem noted at birth where the genitalia are atypical in relation to the chromosomes or gonads”. […] In abnormal cases, sexual anomalies occur due to a variety of factors that lead to an excess of androgens in the fetus. The effects of excessive androgens differ in fetuses with XX chromosome (female) and XY chromosomes (male). […] In XX chromosome fetuses, excess androgens result in ambiguous genitalia. This makes identification of external genitalia as male or female difficult.
#26 Disorders of sex development – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Disorders_of_sex_development
In XY chromosome fetuses, excess androgens result in a functional and average-sized penis with extreme virilisation, but the inability for sperm production. […] Genetic abnormalities or environmental factors that influence these procedures may lead to the incomplete development of the gonads and the genitals. These malformations can occur any time during the development or the birth of the embryo, manifesting as ambiguous genitals or dissonance within the genotypic and phenotypic sex of the individual, leading to a late onset of puberty, amenorrhea, a lack of or excess virilization, or later in life, infertility or early occurrence of menopause.
#27 4.4. Elevated plasma miR-210 expression is associated with atypical genitalia in patients with 46,XY differences in sex development | ESPEYB20 | Yearbook of Paediatric Endocrinology 2023 | ESPE Yearbook of Paediatric Endocrinology
https://www.espeyearbook.org/ey/0020/ey0020.4-4
Elevated plasma miR-210 expression is associated with atypical genitalia in patients with 46,XY differences in sex development. […] The findings of this study contribute to a novel perspective on the possible role of miRNAs in the development of the male external genitalia and in the development of phenotypical variability in individuals with 46,XY DSD due to same genetic defect. […] These complex presentations may suggest yet unknown modulating factors regulating gene expression involved in 46,XY DSD phenotype. […] Although the results of this study reveal that there is increased miR-210 expression in 46, XY DSD, it is not clear with this data whether this might be a primary etiology or represent a secondary effect of abnormal male sex development. […] Further investigation with a large number of 46,XY DSD individuals will be necessary to establish the role of miR-210 in the development of 46,XY DSD and variable phenotypes.
#28 Disorders/differences of sex development (DSDs) for primary care: the approach to the infant with ambiguous genitalia – Indyk – Translational Pediatrics
https://tp.amegroups.org/article/view/16975/html
Ultimately, an individualized approach is essential since long term outcome data are still quite limited. […] Because of the unique challenges and resources needed in cases of atypical sex development, a management team comprised of specialists from numerous disciplines has been deemed essential. […] The need for broad and longitudinal psychological support cannot be overstated. Psychological issues can be dynamic along the age scale through infant, childhood, adolescent and adult developmental phases. […] Achieving a balance between adequate and excessive steroid dosing in CAH can be a challenge. Chronic over-dosing of steroid replacement risks Cushingoid effects, leading to excess weight gain, poor linear growth (stunting), hypertension, and low bone mineral density. Inadequate steroid replacement will lead to inadequate metabolic control of androgen production, resulting in excessive virilization and precocious puberty, as well as rapid bone age advancement and eventual short stature. Optimal care in CAH, as with other DSDs, requires a multidisciplinary team, including urologists, geneticists, social workers, psychologists.