Nefropatia iga (choroba bergera)
Patofizjologia i mechanizm
Nefropatia IgA (IgAN), znana również jako choroba Bergera, jest autoimmunologicznym schorzeniem nerek charakteryzującym się odkładaniem kompleksów immunologicznych zawierających IgA1 z deficytem galaktozy (Gd-IgA1) w mezangium kłębuszków nerkowych. Patogeneza opiera się na modelu czterech uderzeń: 1) genetycznie uwarunkowany wzrost krążących poziomów Gd-IgA1, 2) produkcja autoprzeciwciał IgG skierowanych przeciwko tym nieprawidłowo glikozylowanym IgA1, 3) tworzenie kompleksów immunologicznych IgA1-IgG, które odkładają się w mezangium, oraz 4) aktywacja komórek mezangialnych i układu dopełniacza (szlaki lektynowy i alternatywny), prowadząca do proliferacji mezangium, uwalniania cytokin, zapalenia i włóknienia śródmiąższowego. W biopsjach nerkowych obserwuje się złogi IgA, C3 oraz aktywację dopełniacza, co koreluje z uszkodzeniem błony podstawnej i objawami klinicznymi, takimi jak krwiomocz i białkomocz. Czynniki środowiskowe, zwłaszcza infekcje górnych dróg oddechowych, oraz predyspozycje genetyczne (w tym polimorfizmy HLA i genów dopełniacza) odgrywają kluczową rolę w inicjacji i progresji choroby. Nefropatia IgA może nawracać po przeszczepieniu nerki, co podkreśla jej immunologiczny charakter i rolę układu odpornościowego w patogenezie.
Nieprawidłowa O-glikozylacja IgA1, prowadząca do niedoboru galaktozy w regionie zawiasowym, jest centralnym mechanizmem patofizjologicznym, sprzyjającym tworzeniu się patogennych kompleksów immunologicznych i ich odkładaniu w mezangium. Aktywacja alternatywnego i lektynowego szlaku dopełniacza, a także interakcje kompleksów IgA1 z receptorami mezangialnymi (np. CD71) indukują proliferację komórek mezangium, produkcję macierzy pozakomórkowej oraz stan zapalny, co prowadzi do progresji nefropatii i przewlekłej niewydolności nerek. Czynniki ryzyka, takie jak nadciśnienie i palenie tytoniu, nasilają uszkodzenia mikronaczyniowe i przyspieszają progresję choroby. Występuje heterogenność kliniczna i patogenetyczna, co sugeruje istnienie różnych mechanizmów odkładania IgA i wymaga wieloaspektowego podejścia terapeutycznego. Badania genetyczne wskazują na dziedziczny komponent choroby, a obecność podwyższonych poziomów Gd-IgA1 u krewnych pacjentów potwierdza rolę czynników genetycznych i środowiskowych w etiologii nefropatii IgA.
Podstawy patofizjologiczne IgA nephropathy
IgA nephropathy (nefropatia IgA), znana również jako choroba Bergera, jest jedną z najczęstszych przyczyn kłębuszkowego zapalenia nerek i niewydolności nerek na świecie. Choroba ta charakteryzuje się odkładaniem immunoglobuliny A (IgA) w mezangium kłębuszków nerkowych. Uszkodzenie immunologiczne błony podstawnej prowadzi do krwiomoczu, białkomoczu i niewydolności nerek. W badaniu patologicznym można zaobserwować spektrum zmian kłębuszkowych, przy czym najczęściej obserwowaną zmianą jest proliferacja komórek mezangium i wyraźne złogi IgA.12
Międzynarodowe badania współpracujące znacznie poszerzyły nasze zrozumienie immunopatogenezy IgA nephropathy, prowadząc do ważnych odkryć. Ustanowienie wieloośrodkowych sieci badawczych ułatwiło kompleksowe projektowanie i realizację badań klinicznych, dostarczając kluczowych informacji na temat immunoterapii w tej chorobie.3
IgA nephropathy jest wynikiem nieprawidłowych reakcji immunologicznych, prowadzących do złogów IgA w kłębuszkach nerkowych, zwiększonej przepuszczalności podocytów i włóknienia śródmiąższowego. Chociaż choroba często jest poprzedzona infekcją, która wywołuje dysregulację odpowiedzi immunologicznej, warto zauważyć, że sama IgA nephropathy nie ma etiologii zakaźnej.14
Model „wielu uderzeń” w patogenezie IgA nephropathy
Zaproponowano model „wielu uderzeń”, który sugeruje nieprawidłową regulację immunologiczną jako podstawę patogenezy IgA nephropathy, na którą wpływają różne czynniki genetyczne i środowiskowe. Te „uderzenia” są widoczne w formach IgA wykrywanych w biopsjach i krążących we krwi pacjentów z IgA nephropathy. Kompleksy immunologiczne złożone z IgA1 z niedoborem galaktozy są kluczowe w krążeniu i kłębuszkach osób z IgA nephropathy.56
Zgodnie z modelem 4 uderzeń, pierwsze „uderzenie” dotyczy gospodarza genetycznie podatnego na rozwój dysregulowanej odpowiedzi immunologicznej, głównie związanej z odpornością błon śluzowych.57 Drugie „uderzenie” występuje, gdy nieprawidłowa IgA1 wywołuje produkcję autoprzeciwciał przeciwko IgA1 i przeciwciał anty-glikozylowych IgG.8 Trzecie „uderzenie” to tworzenie się nieprawidłowych kompleksów IgA1, które krążą we krwi i osadzają się w mezangium. To prowadzi do ostatniego „uderzenia” – uwalniania cytokin mezangialnych i aktywacji dopełniacza.98
Sama podwyższona ilość IgA1 z niedoborem galaktozy jest niewystarczająca do wywołania IgA nephropathy. U krewnych pacjentów z IgA nephropathy wykazano podwyższony poziom nieprawidłowo glikozylowanej IgA1 bez rozwoju choroby, co potwierdza, że proces patologiczny wymaga dodatkowych czynników.910
Rola deficytu galaktozy w IgA1
Kluczową rolę w patogenezie IgA nephropathy odgrywa nieprawidłowa O-glikozylacja regionu zawiasowego IgA1, która sprzyja tworzeniu się krążących kompleksów immunologicznych IgA1-przeciwciało, prowadzących do aktywacji komórek mezangialnych i odkładania się złogów.711
IgA nephropathy charakteryzuje się nieprawidłową produkcją poliklonalnej IgA, zwłaszcza defektem glikozylacji posttranslacyjnej. Ta nieprawidłowa glikozylacja upośledza normalną eliminację z krwiobiegu krążących cząsteczek IgA, a także predysponuje do ich odkładania się w nerkach.12
IgA1 z deficytem galaktozy (Gd-IgA1) jest rozpoznawana przez unikalne autoprzeciwciała, co prowadzi do tworzenia patogennych kompleksów immunologicznych, które ostatecznie wywołują uszkodzenie kłębuszków. Tworzenie kompleksów immunologicznych zawierających Gd-IgA1 jest zatem krytycznym czynnikiem w patogenezie IgA nephropathy.13
Obecne dane wskazują, że co najmniej 4 procesy przyczyniają się do rozwoju IgA nephropathy. Pacjenci z IgA nephropathy często mają genetycznie uwarunkowany wzrost krążących poziomów IgA1, z O-glikanami z niedoborem galaktozy w regionie zawiasowym. Synteza i wiązanie przeciwciał skierowanych przeciwko IgA1 z niedoborem galaktozy są wymagane do tworzenia kompleksów immunologicznych, które gromadzą się w mezangium kłębuszków. Te kompleksy immunologiczne aktywują komórki mezangialne, wywołując proliferację i wydzielanie macierzy pozakomórkowej, cytokin i chemokin, co prowadzi do uszkodzenia nerek.14
Rola układu dopełniacza
Aktywacja dopełniacza odgrywa znaczącą rolę w patogenezie IgA nephropathy, ze szczególnym naciskiem na szlak lektynowy wiążący mannozę. Polimery IgA1 mogą aktywować ten szlak, a składniki tego szlaku lektynowego, w tym czynnik H dopełniacza i properdyna, są wykrywane w złogach kłębuszkowych.915
Oprócz tego aktywowany jest alternatywny układ dopełniacza, a kompleksy immunologiczne zawierające C3 (zwykle w tym samym rozkładzie co IgA1) są obserwowane w około 90% próbek biopsji nerek z IgA nephropathy przy barwieniu immunofluorescencyjnym.15
Te 2 szlaki aktywacji dopełniacza – lektynowy i alternatywny – mają kluczowe znaczenie w powodowaniu uszkodzenia błony podstawnej kłębuszków. Uszkodzona błona podstawna powoduje ultrafiltrację większych cząsteczek i wywołuje krwiomocz.916
Dane silnie sugerują, że alternatywny szlak dopełniacza odgrywa kluczową rolę w patofizjologii IgA nephropathy. Chociaż tworzenie kompleksów immunologicznych i ich odkładanie w mezangium kłębuszków nie może aktywować dopełniacza przez szlak klasyczny, może bezpośrednio aktywować alternatywny szlak dopełniacza, co przyczynia się do zapalenia nerek i uszkodzenia kłębuszków.17
Pochodzenie i charakterystyka immunoglobuliny A w IgAN
W nefropatii IgA znaczenie tkanki limfoidalnej związanej z błonami śluzowymi (MALT) zyskało ostatnio na znaczeniu w zrozumieniu patologii różnych chorób, zwłaszcza IgA nephropathy, ponieważ produkcja IgA odbywa się głównie w tkance błony śluzowej.5
Odkładająca się IgA to głównie polimeryczna IgA1, która pochodzi głównie z układu odpornościowego błon śluzowych. Dane silnie sugerują, że szlak alternatywny dopełniacza odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nefropatii IgA.17
Zaburzenia glikozylacji IgA1
Niedawno wysunięta teoria koncentruje się na nieprawidłowościach cząsteczki IgA1. IgA1 jest jedną z dwóch podklas immunoglobulin (drugą jest IgD), która podlega O-glikozylacji na wielu resztach seryny i treoniny w specjalnym regionie zawiasowym bogatym w prolinę. Nieprawidłowa glikozylacja IgA wydaje się prowadzić do polimeryzacji cząsteczek IgA w tkankach, zwłaszcza w mezangium kłębuszków.18
Przeważające dowody sugerują, że zarówno O-glikany z niedoborem galaktozy w regionie zawiasowym IgA1, jak i synteza i wiązanie przeciwciał przeciwko IgA1 są wymagane do tworzenia kompleksów immunoglobulinowych i ich gromadzenia się w kłębuszkach.18
Cząsteczki IgA1 wyizolowane z surowicy pacjentów z nefropatią IgA są galaktosylowane w mniejszym stopniu w porównaniu z grupą kontrolną. Deficyt galaktozy występuje w łańcuchach bocznych O-połączonych, zlokalizowanych w regionie zawiasowym cząsteczki IgA1. Niekompletnie galaktosylowaną IgA1 wykryto w kompleksach z IgG.19
Za pomocą spektrometrii masowej oceniając 290 próbek biopsji nerek i 4 próbki surowicy od pacjentów z IgAN, stwierdzono, że liczba węglowodanów tworzących O-glikany w regionie zawiasowym IgA1 była znacznie mniejsza zarówno w złogach, jak i cząsteczkach IgA1 w surowicy pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną.20
Mechanizm tworzenia złogów IgA1
Obecne dowody sugerują, że nefropatia IgA nie jest wynikiem pojedynczego uszkodzenia patogennego, ale raczej rezultatem wielu sekwencyjnych „uderzeń” patogennych. Nieprawidłowo zwiększony poziom krążącej słabo O-galaktosylowanej IgA1 i produkcja przeciwciał specyficznych dla O-glikanów prowadzą do tworzenia kompleksów immunologicznych zawierających IgA1, a ich późniejsze odkładanie się w mezangium powoduje zapalenie i uszkodzenie kłębuszków.21
W nefropatii IgA, nieprawidłowa O-glikozylacja molekuł IgA1 jest jedną z najbardziej badanych zmian strukturalnych. Obecne dowody in vitro sugerują, że nieprawidłowo glikozylowane cząsteczki IgA1 mają zwiększoną tendencję zarówno do samoagregacji, jak i do tworzenia kompleksów antygen-przeciwciało z przeciwciałami IgG skierowanymi przeciwko epitopom zawiasowym IgA1, co sprzyja generowaniu makromolekularnych agregatów pIgA1 i kompleksów immunologicznych IgA (IgA-IC), które sprzyjają odkładaniu się w mezangium.22
IgA nephropathy jest chorobą autoimmunologiczną wywołaną przez tworzenie się IgA1 z deficytem galaktozy i autoprzeciwciał anti-glikozylowych. Produkcja IgA1 z deficytem galaktozy (Gd-IgA1) jest pierwszym uderzeniem podczas rozwoju IgA nephropathy i odgrywa ważną rolę w tworzeniu kompleksów immunologicznych. Drugim uderzeniem jest produkcja autoprzeciwciał IgG, które są skierowane przeciwko O-glikanom w regionie zawiasowym, prowadząc do tworzenia kompleksów immunologicznych. Te kompleksy indukują lokalne odpowiedzi zapalne i są odkładane w nerkach, prowadząc do aktywacji i uszkodzenia komórek mezangialnych.23
Trzy główne przeciwciała, Gd-IgA1, autoprzeciwciało przeciwglikozylowe (autoprzeciwciało anty-Gd-IgA1) i C3 są zaangażowane w patogenezę IgA nephropathy. Autoprzeciwciała anty-Gd-IgA1 dodatkowo indukują rozwój IgA nephropathy. Wcześniej wykazano, że kompleksy immunologiczne składają się z polimerycznej Gd-IgA1 i przeciwciał IgG.24
Rola odporności błon śluzowych w patogenezie IgAN
Nefropatia IgA jest chorobą autoimmunologiczną, w której nerki są uszkadzane jako niewinni świadkowie z powodu odkładania kompleksów immunologicznych IgA1-IgG z krążenia. Hipoteza wielokrotnego uderzenia dla patogenezy nefropatii IgA opisuje cztery sekwencyjne kroki w rozwoju choroby. W szczególności pacjenci z nefropatią IgA mają podwyższone krążące poziomy IgA1 z niektórymi O-glikanami z niedoborem galaktozy (IgA1 z niedoborem galaktozy), a te glikoformy IgA1 są rozpoznawane jako autoantygeny przez unikalne autoprzeciwciała IgG, co prowadzi do tworzenia krążących kompleksów immunologicznych, z których niektóre odkładają się w kłębuszkach i aktywują komórki mezangialne, wywołując uszkodzenie nerek.25
Badania kliniczne i laboratoryjne sugerują, że nieprawidłowość genetyczna lub nabyta w regulacji immunologicznej prowadzi do zwiększonej syntezy IgA w odpowiedzi na narażenie dróg oddechowych lub żołądkowo-jelitowych na czynniki środowiskowe (np. wirusy, bakterie, białka pokarmowe).26
Wpływ czynników środowiskowych
Wtórna nefropatia IgA występuje ze zwiększoną częstotliwością u osób z enteropatią glutenową (celiakią), u których defekty błony śluzowej jelit są dobrze zdefiniowane, oraz w chorobach wątroby, w których występuje defekt wątrobowo-żółciowego klirensu kompleksów IgA (wtórna nefropatia IgA).26
Pierwotny czynnik środowiskowy wywołujący nefropatię IgA to niedawne zakażenie górnych dróg oddechowych (URI), przeziębienie lub ból gardła. W wielu przypadkach wydaje się to wyzwalać rozwój nefropatii IgA. Eksperci uważają, że gdy te infekcje zaczynają się rozwijać, białka immunologiczne IgA zaczynają krążyć po całym ciele, zanim dotrą do nerek.27
Niedawne dowody wskazują, że kontrola O-glikozylacji IgA1 jest powiązana z przełączaniem klasy z syntezy IgD na IgA1 oraz że wzór O-glikozylacji IgA1 może być zaprogramowany w momencie pierwotnego spotkania z antygenem. Glikozylacja IgA1 różni się między miejscami ogólnoustrojowymi a błonami śluzowymi, a związek nieprawidłowej galaktosylacji IgA1 z przeciwciałami IgA1 o niskim powinowactwie, polimerowymi, przeciwko antygenom błon śluzowych sugeruje, że niedogalaktosylowana IgA1 może być w rzeczywistości glikoformą IgA1 błony śluzowej. Chociaż są one dostosowane do przedziału błon śluzowych, gdy te glikoformy IgA1 wchodzą do krążenia ogólnoustrojowego w znacznych ilościach, odkładają się w mezangium i wywołują zapalenie kłębuszków.28
Reakcja autoimmunologiczna i rola antyciał
Z faktu, że IgAN może nawracać po przeszczepieniu nerki, można wywnioskować, że choroba jest spowodowana problemem w układzie odpornościowym, a nie samą nerką. To również sugeruje patologię immunologiczną, a nie bezpośrednią ingerencję czynników zewnętrznych.18
Szczegółowe mechanizmy leżące u podstaw tworzenia autoprzeciwciał anty-Gd-IgA1 pozostają niejasne. Obecnie uważa się, że produkcja tego przeciwciała może być indukowana przez wcześniejsze infekcje wirusowe i/lub bakteryjne, takie jak te wywoływane przez wirusa Epsteina-Barr i Streptococcus spp.24
Aktywacja alternatywnego szlaku dopełniacza oparta na IgA odgrywa kluczową rolę w patogenezie IgA nephropathy, a aktywację C3 można wykryć, badając zdegradowane składniki C3, ponieważ są one kluczowe dla aktywacji dopełniacza poprzez czynniki pośredniczące I i H.24
Proces zapalny i uszkodzenie kłębuszków nerkowych
Kluczowym zdarzeniem w patofizjologii nefropatii IgA jest wiązanie krążących kompleksów immunologicznych zawierających IgA do komórek mezangialnych, z wtórnym zapaleniem kłębuszków i śródmiąższu oraz włóknieniem.29
Nefropatia IgA jest uważana za wynik kolejnych patogenetycznych „uderzeń”. Pierwszy reprezentuje zwiększone krążące poziomy IgA1 z niedoborem galaktozy (Gd-IgA1). Gd-IgA1 jest rozpoznawana jako własny antygen i tworzy nefrogenne kompleksy immunologiczne z przeciwciałami anty-Gd-IgA1-IgG, IgA i/lub IgM.29
Późniejsze odkładanie tych krążących kompleksów immunologicznych zawierających IgA w mezangium kłębuszków inicjuje kilka szlaków uszkodzeń, co prowadzi do zapalenia i włóknienia kłębuszków. Kluczowa rola układu dopełniacza, szczególnie szlaków lektynowego i alternatywnego, w pośredniczeniu zapalenia kłębuszków jest dobrze rozpoznana.29
Efekty mezangialne i kaskada zapalna
Złogi stymulują odpowiedź zapalną i aktywację układu dopełniacza, a następnie podział komórek mezangialnych i nadprodukcję macierzy. Aktywacja układu dopełniacza może nasilić odpowiedź zapalną i przebudowę struktury kłębuszka.3031
Zapalenie kłębuszków i proliferacja mezangialna są uważane za wynik nefrogennych kompleksów immunologicznych. Aktywacja układu renina-angiotensyna i dopełniacza prowadzi dodatkowo do stwardnienia kłębuszków i włóknienia śródmiąższowo-cewkowego, przyczyniając się do upośledzenia czynności nerek. Dodatkowo czynniki ryzyka takie jak palenie tytoniu i nadciśnienie zaostrzają progresję choroby poprzez indukowanie uszkodzeń mikronaczyniowych.6
Zaproponowany model 4 uderzeń podkreśla nieprawidłową regulację IgA błon śluzowych jako centralny mechanizm:15
- Nieprawidłowa O-glikozylacja regionu zawiasowego IgA1, prowadząca do zwiększonych poziomów IgA1 z niedoborem galaktozy;
- Produkcja przeciwciał anty-glikozylowych i autoprzeciwciał IgA1;
- Tworzenie kompleksów immunologicznych IgA1 krążących w krwiobiegu i odkładających się w nerce;
- Aktywacja komórek mezangialnych, a także lektynowego i alternatywnego układu dopełniacza, co prowadzi do uwalniania cytokin, odkładania białek pozakomórkowych oraz ogólnoustrojowego zapalenia i włóknienia.
Uszkodzenie nerek i progresja choroby
Galaktozodeficytna IgA1, poprzez interakcję z receptorem RR Fc alfa/gamma limfocytów i monocytów, może aktywować krążące limfocyty i monocyty oraz zwiększać ich odpowiedź na chemotaktyczne czynniki wytwarzane przez komórki mezangialne, powodując infiltrację zapalną, która inicjuje i podtrzymuje uszkodzenie śródmiąższowe.1432
Aby wywołać chorobę nerek, IgA1 z niedoborem galaktozy musi być odłożona w mezangium nerki, a gdy tam się znajdzie, albo poprzez interakcję ze specyficznymi receptorami (CD71?), poprzez bezpośrednią aktywację dopełniacza, albo będąc celem autoimmunologicznej odpowiedzi IgG anty-IgA, indukuje aktywację, proliferację i zwiększoną syntezę macierzy mezangialnej, a ostatecznie uszkodzenie komórek.3334
Postęp nefropatii IgA do przewlekłej niewydolności nerek charakteryzuje się pojawieniem się nacieków limfomonocytarnych, które poprzedzają włóknienie śródmiąższowe. Ostatnie dowody wskazują, że receptor RR Fc alfa może być zaangażowany w rekrutację monocytów do śródmiąższu nerek, a tym samym pośredniczyć w progresji uszkodzenia nerek.35
Patofizjologia leżąca u podstaw tego, dlaczego niektóre osoby rozwijają bezobjawowy krwiomocz, podczas gdy inne postępują do szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek, prowadzącego ostatecznie do niewydolności nerek, pozostaje słabo poznana.16
Czynniki genetyczne i środowiskowe w patogenezie IgAN
Czynniki genetyczne niewątpliwie wpływają na patogenezę nefropatii IgA. Badania asocjacyjne całego genomu zidentyfikowały wspólne loci podatności bez a priori hipotez mechanistycznych.36
Obecność nieprawidłowo glikosylowanej IgA1 jest cechą dziedziczną. U jednej czwartej krewnych pacjentów z IgA nephropathy poziomy IgA1 z niedoborem galaktozy są podwyższone, a analiza segregacji ujawnia prawdopodobne dziedziczenie dominujące głównego genu z tłem poligenicznym.6
Predyspozycje genetyczne
Wpływ genetyczny jest sugerowany przez występowanie tego schorzenia w rodzinach i u braci identycznych pod względem HLA oraz zwiększoną częstość występowania niektórych genotypów HLA i dopełniacza w niektórych populacjach.26
Istnieją genetyczne czynniki związane z rozwojem choroby, a istnienie form rodzinnych jest dobrze znane. W nefropatii IgA związanej z chorobami błon śluzowych, nadprodukcja IgA wydaje się odgrywać dużą rolę, jednak inne mechanizmy, słabo zrozumiane, muszą być ważne w patogenezie.37
Wydaje się, że nefropatia IgA ma dziedziczny komponent. Badania sugerują, że szanse na rozwój nefropatii IgA wzrastają, jeśli masz rodzinną historię choroby. Nie zawsze jednak oznacza to, że zachorujesz na tę chorobę tylko dlatego, że odziedziczyłeś gen związany z nefropatią IgA. Eksperci uważają, że kombinacja czynników genetycznych i środowiskowych przyczynia się do rozwoju nefropatii IgA.38
Wpływ czynników środowiskowych na ekspresję choroby
Zakłada się, że rozwój choroby następuje z powodu kombinacji czynników środowiskowych i obecności predyspozycji genetycznej. Nazwa IgAN pochodzi od obecności w nerce specyficznych białek, tak zwanych immunoglobulin typu A1, w postaci kompleksów immunologicznych, które powodują zapalenie i postępujące zmiany degeneracyjne w nerkach.3940
Oprócz posiadania predyspozycji genetycznej do rozwoju nefropatii IgA, czynniki środowiskowe wpływające na układ odpornościowy mogą wywoływać ten stan. Podstawowym czynnikiem środowiskowym wywołującym nefropatię IgA jest niedawne zakażenie górnych dróg oddechowych (URI), przeziębienie lub ból gardła.38
Stres, kolejny powszechnie rozumiany czynnik ryzyka chorób nerek, może również przyczyniać się do rozwoju nefropatii IgA. Odpowiedź organizmu na stres może zwiększyć stan zapalny, zakłócając funkcję filtrowania krwi przez nerki.27
Aktywacja odpowiedzi immunologicznej za pośrednictwem produkcji przeciwciał przeciwko Gd-IgA wymaga wydarzenia prowokującego, przyczyna której była przedmiotem trwających badań i debaty. Jedna z takich hipotez sugeruje, że odpowiedź immunologiczna może być wywołana przez ekspozycję na pewne bakterie lub wirusy, które mogą wykazywać na swojej powierzchni antygenne epitopy zawierające GalNAc, odpowiedzialne za zaostrzenia krwiomoczu lub białkomoczu po zakażeniach błon śluzowych.41
Dlatego zaproponowano, że po napotkaniu antygenów w błonie śluzowej, plazmablasty wykazujące ekspresję IgA mogą wytwarzać Gd-IgA1 w krążeniu ogólnoustrojowym, a nie w zamierzonym celu śluzówkowym. Ta dysregulacja immunologiczna wydaje się przedstawiać stymulację antygenową niezbędną do produkcji przeciwciał przeciwko glikanom i ostatecznie tworzenia kompleksów immunologicznych charakteryzujących genezę procesu chorobowego IgAN.41
Podsumowanie mechanizmów patogenetycznych
Badania GWAS silnie wskazują na dysregulację śluzówkowej produkcji IgA jako jedną z przyczyn IgA nephropathy i sugerują, że wzajemne oddziaływanie między odpornością błon śluzowych a mikrobiomem komensalnym może stanowić ważny modyfikator choroby.42
Złożona i wieloaspektowa patofizjologia nefropatii IgA sugeruje, że samo ukierunkowanie na jeden czynnik w leczeniu nie będzie wystarczające. Zamiast tego konieczne jest kompleksowe podejście, które zajmuje się różnymi komponentami.43
Postęp w zrozumieniu patogenezy nefropatii IgA wykazał, że prawdopodobnie nie ma jednej nefropatii IgA z takim samym mechanizmem patogennym, przebiegiem klinicznym i odpowiedzią na terapię.3334
Obecnie dostępne dowody sugerują istnienie co najmniej dwóch możliwych mechanizmów odkładania IgA w mezangium nerki:33443445
- U małego odsetka pacjentów odkładanie IgA1 mezangialnie współwystępuje ze składnikiem wydzielniczym, co wskazuje, że zdeponowane IgA1 w kłębuszkach pochodzi całkowicie lub częściowo z tkanki limfoidalnej związanej z błoną śluzową.
- U większości pacjentów z nefropatią IgA nie można wykryć składnika wydzielniczego w mezangium. W tych przypadkach obecność wysokich krążących poziomów IgA1 z niedoborem galaktozy, wytwarzanej przez komórki plazmatyczne w szpiku kostnym, byłaby czynnikiem predysponującym, ale niewystarczającym do rozwoju nefropatii.
Główna hipoteza wskazuje, że rozwój nefropatii IgA można podzielić na trzy główne etapy:4546
- Odkładanie IgA w mezangium;
- Generowanie uszkodzenia mezangium zapośredniczonego przez interakcję kompleksów IgA1 ze specyficznymi receptorami lub poprzez aktywację dopełniacza;
- Progresja uszkodzenia mezangialnego IgA do przewlekłej niewydolności nerek.
Znaczenie kompleksu Fc alfa/gamma jako możliwego mechanizmu progresji zostało niedawno udowodnione w modelu myszy transgenicznej, która wykazuje ekspresję ludzkiego receptora RR Fc alfa. Obecność wysokich poziomów Gd IgA1 jest uważana za zmianę, która daje większe ryzyko wystąpienia nefropatii IgA, ale nie jest wystarczająca do jej rozwoju. U około 20% pacjentów z IgAN nie wykrywa się poziomów IgA1 z niedoborem galaktozy.47
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.