Malformacja chiari – Patofizjologia i mechanizm

Malformacja chiari
Patofizjologia i mechanizm

Malformacja Chiari to złożona grupa wrodzonych anomalii obejmujących przemieszczenie struktur móżdżku i pnia mózgu przez otwór wielki do kanału kręgowego szyjnego, najczęściej spowodowana niedorozwojem kostnego dołka tylnego czaszki. W malformacji Chiari typu I obserwuje się istotne zmniejszenie kostnego dołka tylnego, przy prawidłowej objętości móżdżku, co prowadzi do przepełnienia dołka i herniacji migdałków móżdżku, zaburzeń przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego oraz powstawania syringomielii. Etiologia obejmuje zaburzenia rozwojowe mezodermy przyosiowej i somitów potylicznych, a także podłoże genetyczne, w tym mutacje w genach chromodomeny (np. CHD3, CHD8). Patogeneza syringomielii wiąże się z blokadą przestrzeni podpajęczynówkowej na poziomie otworu wielkiego, zaburzeniami dynamiki płynu mózgowo-rdzeniowego i gradientami ciśnienia czaszkowo-rdzeniowego, nasilanymi przez manewry takie jak kaszel. Dodatkowo, mechanizmy takie jak trakcja kaudalna rdzenia kręgowego oraz niestabilność stawów C1-C2 mogą odgrywać rolę w rozwoju i progresji choroby.

Patogeneza Malformacji Chiari

Niedobór rozwojowy dołka tylnego czaszki
Mechanizmy patogenetyczne w różnych typach malformacji
Wpływ czynników genetycznych

Patomechanizm jamistości rdzenia w malformacji Chiari

Teorie powstawania jamistości rdzenia
Rola płynu mózgowo-rdzeniowego i pozakomórkowego
Mechanizm blokady przestrzeni podpajęczynówkowej

Mechanizmy trakcji kaudalnej w patogenezie malformacji Chiari

Teoria koncepcji trakcji kaudalnej
Trakcja rdzenia kręgowego i zaburzenia rozwojowe

Nowe perspektywy w patogenezie malformacji Chiari

Teoria niestabilności połączenia czaszkowo-kręgowego
Wpływ kaszlu i manewru Valsalvy
Zaburzenia funkcji mięśni głębokich karkowych

Perspektywy badawcze w malformacji Chiari

Kolejne rozdziały

Patogeneza Malformacji Chiari

Malformacja Chiari stanowi heterogeniczną grupę wrodzonych anomalii rozwojowych obejmujących strukturalne zależności między móżdżkiem, pniem mózgu, górnym odcinkiem rdzenia kręgowego oraz kostną podstawą czaszki. Charakteryzuje się przemieszczeniem struktur móżdżku i/lub pnia mózgu przez otwór wielki do kanału kręgowego szyjnego. Mimo intensywnych badań, dokładna etiopatogeneza tej choroby pozostaje nie w pełni poznana.¹²³

Niedobór rozwojowy dołka tylnego czaszki

Coraz więcej dowodów wskazuje, że malformacja Chiari jest spowodowana niedorozwojem dołka tylnego czaszki, co prowadzi do jego względnego przepełnienia w porównaniu z prawidłowo rozwiniętym tyłomózgowiem. Dołek tylny czaszki, zawierający móżdżek i dolną część pnia mózgu (most i rdzeń przedłużony), gdy jest mniejszy niż prawidłowo, pozostawia typowo rozwinięty móżdżek, most i rdzeń przedłużony z mniejszą przestrzenią, powodując przemieszczenie migdałków móżdżku poniżej poziomu otworu wielkiego, zniekształcenie mostu i rdzenia przedłużonego oraz zaburzenie prawidłowej dynamiki płynu mózgowo-rdzeniowego przez otwór wielki.⁴⁵

Badania morfometryczne wykazały, że u pacjentów z malformacją Chiari typu I występuje znacząco mniejszy kostny dołek tylny w porównaniu do grupy kontrolnej. Kość potyliczna jest niedorozwinięta, a namiot móżdżku jest bardziej stromy. Co istotne, nie stwierdzono różnicy w objętości mózgu w dołku tylnym, co sugeruje, że etiologia malformacji Chiari typu I wiąże się z niedorozwojem kości potylicznej, prawdopodobnie z powodu nieprawidłowego rozwoju somitów potylicznych pochodzących z mezodermy przyosiowej, co skutkuje przepełnieniem dołka tylnego.⁵⁶

Mechanizmy patogenetyczne w różnych typach malformacji

Malformacje Chiari dzieli się na kilka typów (I-IV), które prawdopodobnie mają różną patogenezę i dzielą niewiele wspólnych cech poza swoimi nazwami.¹

Malformacja Chiari typu I jest prawdopodobnie spowodowana zaburzeniem mezodermy przyosiowej, co prowadzi do niedostatecznego rozwoju somitów potylicznych i powstania małego dołka tylnego. Rozwój móżdżku w tej małej przestrzeni powoduje przepełnienie dołka tylnego, herniację migdałków móżdżku i upośledzenie przepływu przez otwór wielki. Ta teoria jest zgodna z obserwowanym skojarzeniem Chiari I i innych dziedzicznych zaburzeń tkanki łącznej pochodzenia mezodermalnego, takich jak zespół Ehlersa-Danlosa.⁷⁸

Malformacja Chiari typu II ma bardziej złożoną patofizjologię i jest niezmiennie związana z przepukliną oponowo-rdzeniową. Atrakcyjna teoria to „teoria utraty płynu mózgowo-rdzeniowego”. Zakłada ona, że utrata płynu przez otwarty płatek w przepuklinie oponowo-rdzeniowej powoduje niewystarczający bodziec do kondensacji mezenchymalnej w podstawie czaszki. Zaburzony i niewystarczający wzrost dołka tylnego skutkuje przemieszczeniem robaka móżdżku do góry, przemieszczeniem pnia mózgu w dół oraz zniekształceniem płytki pokrywy (dziobiastość pokrywy). Ponadto zapadnięcie się rozwijającego się układu komorowego z powodu utraty płynu prowadzi do powiązanych nieprawidłowości, takich jak agenezja ciała modzelowatego i powiększenie masy pośredniej.⁹¹⁰

Malformacja Chiari typu III dzieli podobną patofizjologię, jednak defekt dotyczy rostralnego końca neuroporu, czyli części, która w okresie rozwoju płodowego odpowiada za formowanie się górnej części mózgu.¹⁰

Wpływ czynników genetycznych

Coraz więcej dowodów wskazuje na genetyczne podłoże malformacji Chiari, zwłaszcza typu I. Badania wykazały obecność wielu rodzin z kilkoma przypadkami malformacji Chiari typu I, współwystępowanie u bliźniąt jednojajowych oraz współdziedziczenie ze znanymi zespołami genetycznymi, co silnie przemawia za genetycznym udziałem w patogenezie malformacji Chiari.⁸¹¹

Najnowsze badania sekwencjonowania genetycznego wykazały, że osoby z malformacją Chiari typu I były znacznie bardziej skłonne do posiadania mutacji w rodzinie genów znanych jako geny chromomdomeny, szczególnie CHD3 i CHD8. Kilka mutacji miało charakter de novo, co oznacza, że mutacja wystąpiła u osoby dotkniętej chorobą podczas rozwoju płodowego i nie była obecna u jej krewnych.¹²

Geny chrommodomeny pomagają kontrolować dostęp do długich odcinków DNA, regulując ekspresję całych zestawów genów. Ponieważ odpowiednia ekspresja genów ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego rozwoju mózgu, warianty genów chromomdomeny powiązano z zaburzeniami neurorozwojowymi, takimi jak zaburzenia ze spektrum autyzmu, opóźnienia rozwojowe oraz nietypowo duże lub małe głowy.¹²

W klasycznej malformacji Chiari typu I większość genów kandydujących była związana z różnymi etapami rozwoju kości potylicznej, w tym rozwojem mezodermy przyosiowej, formowaniem somitów i sklerotomów, chondrogenezą i osteogenezą.¹³

Patomechanizm jamistości rdzenia w malformacji Chiari

Jamistość rdzenia (syringomielia) to rozwój wypełnionej płynem jamy lub syrinx w rdzeniu kręgowym. Malformacja Chiari jest najczęstszą przyczyną jamistości rdzenia, choć bezpośredni związek nie jest dobrze poznany. Uważa się, że jest związany z zaburzeniem prawidłowych pulsacji płynu mózgowo-rdzeniowego spowodowanych przez tkankę móżdżkową utrudniającą przepływ na poziomie otworu wielkiego.¹⁴¹⁵

Teorie powstawania jamistości rdzenia

Dokładna patogeneza jamistości rdzenia związanej z malformacją Chiari typu I nie jest znana, chociaż wielu autorów przedstawiło swoje teorie formowania się syrinx. Najczęściej cytowane są teorie Gardnera, Williamsa i Oldfielda.¹⁵¹⁶

Teoria młota wodnego (Gardnera) z 1958 roku zakłada, że jamistość rozwija się szczególnie u pacjentów z malformacją Chiari w wyniku różnicy między ciśnieniem wewnątrzczaszkowym a ciśnieniem rdzeniowym, spowodowanej działaniem zaworu na poziomie otworu wielkiego. Malformacja tylnego mózgu uniemożliwia rozproszenie zwiększonego ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku ogonowym. Ten gradient ciśnienia czaszkowo-rdzeniowy kieruje płyn mózgowo-rdzeniowy ogonowo do syrinx.¹⁵¹⁷

Teoria dysocjacji ciśnienia czaszkowo-rdzeniowego (Williamsa) sugeruje, że powstanie jamistości rdzenia jest wynikiem różnic ciśnienia między przestrzenią czaszki a przestrzenią kanału kręgowego.¹⁷

Oldfield i współpracownicy opisali również wzrost ciśnienia powierzchniowego rdzenia przyczyniający się do tworzenia i progresji syrinx. Zaproponowali, że podczas skurczu serca pulsacje naczyń mózgowych powodują kompresję płynu mózgowo-rdzeniowego, który normalnie przepływa przez otwór wielki. W malformacji Chiari zablokowanie przepływu powoduje, że płyn mózgowo-rdzeniowy jest wtłaczany do przestrzeni okołonaczyniowych w rdzeniu kręgowym, tworząc syrinx.¹⁷

Rola płynu mózgowo-rdzeniowego i pozakomórkowego

Pochodzenie płynu w jamistości rdzenia w malformacji Chiari jest szeroko dyskutowane. Koyanagi i wsp. oraz Greitz proponują, że powstawanie jamistości rdzenia następuje poprzez akumulację płynu pozakomórkowego poprzez różne mechanizmy patologiczne, a nie akumulację płynu mózgowo-rdzeniowego.¹⁷¹⁶

Rola akumulacji płynu pozakomórkowego prowadzącego do tworzenia syrinx jest nadal przedmiotem debaty, czy to przez zmniejszoną podatność rdzenia z powodu dysfunkcji żylnej, jak stwierdził Koyanagi i wsp., czy przez niskie ciśnienie płynu w rdzeniu kręgowym powodujące efekt ssania, jak opisał Greitz.¹⁷

Ostatnie badania obrazowe sugerują, że akumulacja płynu pozakomórkowego może odgrywać ważną rolę w patogenezie jamistości rdzenia. Zmniejszone mechanizmy absorpcji płynu pozakomórkowego mogą leżeć u podstaw patogenezy jamistości rdzenia. Zmniejszona podatność tylnych żył rdzeniowych związana ze zmniejszoną podatnością przestrzeni podpajęczynówkowej rdzenia spowoduje zaburzenie absorpcji płynu pozakomórkowego przez śródrdzeniowe kanały żylne i tworzenie jamistości rdzenia.¹⁶

Mechanizm blokady przestrzeni podpajęczynówkowej

Analiza ośmiu możliwości patologicznych prowadzi do wniosku, że blokada przestrzeni podpajęczynówkowej na poziomie otworu wielkiego jest warunkiem wstępnym patogenezy jamistości rdzenia.¹⁸

Herniated migdałki móżdżku w otworze wielkim mogą wywołać trzy zdarzenia:

efekt zaworu zwrotnego w kanale centralnym rdzenia kręgowego
czynnościową okluzję przestrzeni podpajęczynówkowej w otworze wielkim
czynnościową okluzję otworu Magendie z powodu efektu masy, bliznowatego zapalenia pajęczynówki, lub obu tych czynników

¹⁸

Chang i wsp. podkreślają również rolę małego dołka tylnego w predysponowaniu do rozwoju syrinx, ponieważ sugerują, że przepełnienie dołka tylnego w malformacji Chiari prowadzi do dysfunkcji zbiornika wielkiego.¹⁹

Mechanizmy trakcji kaudalnej w patogenezie malformacji Chiari

Innym proponowanym mechanizmem patogenetycznym jest koncepcja trakcji kaudalnej, która zakłada, że malformacja Chiari typu I wynika z nieprawidłowej trakcji rdzenia kręgowego z powodu napięcia w więzadle końcowym.²⁰

Teoria koncepcji trakcji kaudalnej

Trakcja kaudalna nie powinna być rozumiana jedynie z fizycznego punktu widzenia, jako czysto mechaniczna siła, ponieważ odnosi się do systemu biologicznego o określonych właściwościach wiskoelastycznych i wewnętrznej zdolności do rozwoju reakcji na każdą siłę działającą na niego.²¹

Rozwój ludzkiego ciała to ciągła interakcja zmian genetycznych, molekularnych, biochemicznych i mechanicznych, które skutkują mniej lub bardziej dynamiczną strukturą i funkcją. Ta koncepcja bardzo wczesnej patogenezy malformacji Chiari typu I ma również inną ważną konsekwencję w sposobie, w jaki powinniśmy próbować ją zrozumieć: większość, jeśli nie wszystkie zmiany morfologiczne i mechaniczne zaangażowane w jej powstawanie zachodzą w zmniejszonym ciele ludzkiego embrionu, następnie płodu, a następnie dziecka (prawdopodobnie o porównywalnie malejącej wielkości w tych etapach), nawet jeśli diagnoza zostanie ostatecznie potwierdzona dopiero w wieku dorosłym.²¹

Trakcja rdzenia kręgowego i zaburzenia rozwojowe

Teoria Dr. Miguela B. Royo-Salvadora uznaje zstępowanie migdałków móżdżku w zespole Arnolda-Chiariego typu I za wynik nieprawidłowego napięcia rdzenia kręgowego, spowodowanego nieprawidłowym i nadmiernie napiętym więzadłem końcowym (niewykrywalnym w badaniach obrazowych).²⁰

Kaudalna trakcja całego układu nerwowego, wytwarzana przez nadmiernie napięte więzadło końcowe, którą definiujemy jako chorobę więzadła końcowego i która powoduje mechanizm zstępowania migdałków móżdżku. Jest to stan wrodzony, który może być dziedziczony między członkami rodziny.²⁰

Jeśli akceptujemy, że patogeneza malformacji Chiari obejmuje wspólną ścieżkę względnego skrócenia rdzenia kręgowego w stosunku do kręgosłupa, o różnych etiologiach, które można pogrupować w trzy duże grupy, pojawia się ważne pytanie: dlaczego nie każdy pacjent z tym względnym skróceniem rdzenia kręgowego ma zstąpienie migdałków? Najbardziej logicznym początkowym krokiem ingerencji w tę patogenezę, biorąc pod uwagę trakcję kaudalną jako końcową wspólną ścieżkę wielu etiologii, byłoby przerwanie tej unikalnej drogi powodującej uszkodzenie mózgu, rdzenia kręgowego i samego kręgosłupa.²²

Nowe perspektywy w patogenezie malformacji Chiari

Teoria niestabilności połączenia czaszkowo-kręgowego

Dr Goel omawia patogenezę Chiari jako wariant niestabilności C1-C2, a zespolenie stawu C1-C2 prowadzi do ustąpienia objawów. Chociaż Chiari został ogólnie opisany jako wrodzona anomalia, Dr Goel zauważa, że nie wszystkie objawy Chiari lub syrinx ustępują po dekompresji Chiari. Tak więc punkt Dr Goela, że w grę wchodzi jakiś inny mechanizm (niestabilność C1-C2, jak donosi), też ma znaczenie.²³

Ustępowanie objawów u niektórych pacjentów, ale nie u wszystkich pacjentów z dekompresją Chiari, wskazuje na fakt, że istnieje jakiś składnik patogenezy Chiari, którego wciąż nie rozumiemy. Jednak fakt, że tylko 70% pacjentów poprawia się po samej dekompresji, oznacza, że istnieje jakiś inny mechanizm u tych 30% pacjentów, którego nie rozumiemy.²³

Co więcej, pacjenci mogą mieć nawrót objawów po dekompresji Chiari, co daje dowód na to, że sama dekompresja nie rozwiązuje wszystkich objawów. Jednak teoria Dr Geola obecnie pozostaje tylko teorią, jeśli ostatecznie okaże się poprawna, mogłaby zrewolucjonizować sposób, w jaki myślimy o malformacji Chiari.²⁴

Wpływ kaszlu i manewru Valsalvy

Działania takie jak kaszel mogą wywołać powikłania rdzenia kręgowego u pacjentów z malformacją Chiari typu 1, ale podstawowe mechanizmy nie są dobrze poznane. Więcej informacji na temat wpływu przeszkody na lokalną i ogólną dynamikę płynu mózgowo-rdzeniowego może pomóc ujawnić te mechanizmy.²⁵

Kaszel prowadził do szczytu całkowitego ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego. Podczas tego szczytu różnice ciśnień między komorami bocznymi a przedziałem rdzeniowym były lokalnie wzmacniane dla wszystkich stopni niedrożności. Wyniki te podkreślają skutki kaszlu i wskazują, że poważne stopnie niedrożności prowadzą do wyraźnych zmian w ciśnieniu wewnątrzczaszkowym.²⁵

To zaburzenie i wynikające z niego niefizjologiczne gradienty ciśnienia mają leżeć u podstaw napięcia rdzenia kręgowego i rozwoju wtórnego zaburzenia zwanego jamistością rdzenia, gdzie płyn gromadzi się w rdzeniu kręgowym, tworząc wypełnioną płynem jamę. Williams i wsp. sugerowali, że szczególnie duże gradienty ciśnienia, pojawiające się podczas kaszlu i manewrów Valsalvy, powodują rozwój syrinx.²⁶

Zaburzenia funkcji mięśni głębokich karkowych

Ostatnie badania ujawniły znaczące uszkodzenia denerwacyjne w obustronnych mięśniach prostych tylnych mniejszych głowy (RCPmi) u pacjentów z malformacją Chiari typu I. Przyczyna uszkodzenia denerwacyjnego RCPmi może wynikać z ucisku korzenia nerwowego C1 przez herniated migdałek móżdżku, stymulacji receptorów oponowych w połączeniu czaszkowo-kręgowym, przeciążenia RCPmi i innych głębokich mięśni szyi, wysoko umiejscowionej jamistości rdzenia i innych czynników patologicznych.²⁷

Ból głowy potyliczno-szyjny u pacjentów z malformacją Chiari typu I jest głównie związany ze stymulacją włókien czuciowych korzenia nerwowego C1, często występujących jednocześnie z uszkodzeniem denerwacyjnym RCPmi, które może być nowym celem leczenia malformacji Chiari typu I.²⁷

Perspektywy badawcze w malformacji Chiari

Mimo znaczących postępów w zrozumieniu klinicznych i obrazowych cech malformacji Chiari, są one wynikiem mechanizmów etiopatogenetycznych nadal spowitych tajemnicą, podczas gdy większość wysiłków zmierzających do jej rozproszenia to wyizolowane próby, które zajmują się raczej późnymi, wtórnymi zdarzeniami patogenetycznymi, takimi jak zmniejszenie objętości dołka tylnego, zatłoczenie jego zawartości lub zaburzenia przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego na poziomie otworu wielkiego.²⁸

Aby przyczynić się do nowych kierunków badań nad tą chorobą, sugeruje się kontynuowanie postępów w badaniach genetycznych w celu określenia zaangażowanych genów i podnoszenia świadomości na temat tej choroby, gdziekolwiek jest to możliwe.³

Obecność rodzin z wieloma przypadkami malformacji Chiari typu I, współwystępowanie u bliźniąt jednojajowych i współdziedziczenie ze znanymi zespołami genetycznymi silnie przemawiają za genetycznym udziałem w patogenezie malformacji Chiari typu I. Pomimo tych dowodów, dokładne warianty genetyczne powodujące chorobę pozostają nieuchwytne w większości przypadków.⁸

W heterogenicznym stanie, takim jak malformacja Chiari typu I, istotne jest właściwe scharakteryzowanie pacjentów, nie tylko w celu ustalenia dobrej diagnozy, ale także w celu podjęcia decyzji o najlepszym leczeniu i prowadzenia badań, które pomogą poprawić wiedzę etiologiczną o chorobie.²⁹

Jednak dalsze badania patogenezy, w wyniku której powstają malformacje Chiari i syrinx, mogą przynieść bardziej jednoznaczne odpowiedzi na temat mechanizmów, które obecnie nie są w pełni zrozumiane.²⁴

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Chiari Malformation: Practice Essentials, Problem, Epidemiology
https://emedicine.medscape.com/article/1483583-overview
Chiari malformations, types I-IV, refer to a spectrum of congenital hindbrain abnormalities affecting the structural relationships between the cerebellum, brainstem, the upper cervical cord, and the bony cranial base. […] The 4 types (particularly types III and IV) are increasingly believed to have different pathogenesis and share little in common other than their names. […] Importantly, it is not at all clear that the 4 types of Chiari malformation represent a disease continuum corresponding to a single disorder. Theories regarding embryogenesis of Chiari II malformation must take into account its invariable association with myelomeningocele. An attractive theory is the „CSF loss” theory. It is hypothesized that escape of fluid through the open placode in myelomeningocele results in an inadequate stimulus for mesenchymal condensation at the skull base.
#2 Chiari malformations – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/chiari-malformations
Chiari malformations are a heterogeneous group of disorders that are defined by anatomic anomalies of the cerebellum, brainstem, and craniocervical junction, with downward displacement of the cerebellum, either alone or together with the lower medulla, into the spinal canal. […] Chiari malformations are congenital conditions that are defined by anatomic anomalies of the craniocervical junction with downward displacement of the cerebellar structures. Chiari malformations are often associated with spinal cord cavitations (ie, syringomyelia). In most cases of Chiari malformations, the posterior fossa is small, and neural elements are crowded and impacted at the foramen magnum.
#3 Chiari Syndrome: Advances in Epidemiology and Pathogenesis: A Systematic Review
https://www.mdpi.com/2077-0383/12/20/6694
Arnold Chiari syndrome is a rare congenital disease of unknown prevalence and whose origin is still under study. […] The origin of this disease is congenital, given by a basioccipital hypoplasia that causes overpopulation of the posterior fossa and, therefore, herniation of the tissues. The true cause leading to this pathogenesis is not yet known, although its genetic basis is being studied in depth, and it has also been shown that it can be acquired after processes such as infections or tumors of the posterior fossa. […] Over the past five years, several studies have attempted to demonstrate the genetic basis of this disease. […] The primary limitation of this article lies in the lack of knowledge surrounding Arnold Chiari Syndrome. Being a rare condition with an unknown prevalence, there are limited studies that provide comprehensive information, and existing studies often contain highly specific and scattered information. […] To contribute to new lines of research on this condition, it is suggested to continue advancing genetic studies to specify the genes involved and raise awareness about this condition wherever possible.
#4 Understanding Chiari Malformations
https://practicalneurology.com/diseases-diagnoses/headache-pain/understanding-chiari-malformations/31916/
There is increasing evidence that Chiari malformations are due to underdevelopment of the posterior cranial fossa, resulting in overcrowding compared with the normally developed hindbrain. The posterior cranial fossa is the part of the cranial cavity, which contains the cerebellum and lower brainstem (ie, the pons and the medulla). A smaller cranial fossa leaves a typically sized cerebellum, pons, and medulla with less space and overcrowding causes herniation of the cerebellar tonsils below the level of the foramen magnum, distortion of the pons and medulla, and an alteration in the normal spinal fluid dynamics through the foramen magnum. […] Clinical manifestations develop as a result of 3 pathologic consequences of the distorted hindbrain anatomy: 1) compression of the cerebellum; 2) compression of the of the brainstem and upper cervical spinal cord; and 3) abnormal cerebrospinal fluid (CSF) flow around and through the foramen magnum. The presenting neurologic findings of CM-I can be divided into 5 separate syndromes as follows, all explained by these 3 pathologic consequences.
#5 Pathogenesis of Chiari malformation: a morphometric study of the posterior cranial fossa in: Journal of Neurosurgery Volume 86 Issue 1 (1997) Journals
https://thejns.org/view/journals/j-neurosurg/86/1/article-p40.xml
To investigate overcrowding in the posterior cranial fossa as the pathogenesis of adult-type Chiari malformation, the authors studied the morphology of the brainstem and cerebellum within the posterior cranial fossa (neural structures consisting of the midbrain, pons, cerebellum, and medulla oblongata) as well as the base of the skull while taking into consideration their embryological development. […] These results suggest that in adult-type Chiari malformation an underdeveloped occipital bone, possibly due to underdevelopment of the occipital somite originating from the paraxial mesoderm, induces overcrowding in the posterior cranial fossa, which contains the normally developed hindbrain. Basilar invagination is associated with a more severe downward herniation of the hindbrain due to the more severely underdeveloped occipital enchondrium, which further exacerbates overcrowding of the posterior cranial fossa.
#6 The Perplexity Surrounding Chiari Malformations â Are We Any Wiser Now? | American Journal of Neuroradiology
https://www.ajnr.org/content/41/11/1975
Chiari malformations are a diverse group of abnormalities of the brain, craniovertebral junction, and the spine. Chiari 0, I, and 1.5 malformations, likely a spectrum of the same malformation with increasing severity, are due to the inadequacy of the para-axial mesoderm, which leads to insufficient development of occipital somites. […] Chiari II malformation is possibly due to nonclosure of the caudal end of the neuropore, with similar pathogenesis in the rostral end, which causes a Chiari III malformation. […] The exact etiopathogenesis of CM-1 is not entirely understood. There is no single hypothesis that can explain the occurrence of CM and all the associated abnormalities. CM-1 is thought to be due to the inadequacy of paraxial mesoderm after the closure of the neural tube, leading to insufficient development of occipital somites.
#7 Chiari Malformation â Lucia Zamorano, MD, PLC
https://www.luciazamorano.com/chiari-malformation/
Chiari malformations, types I-IV, refer to a spectrum of congenital hindbrain abnormalities affecting the structural relationships between the cerebellum, brainstem, the upper cervical cord, and the bony cranial base. […] Importantly, it is not at all clear that the 4 types of Chiari malformation represent a disease continuum corresponding to a single disorder. The 4 types (particularly types III and IV) are increasingly believed to have different pathogenesis and share little in common other than their names. […] Based on analysis of familial aggregation, a genetic basis for Chiari I has been suggested. Recent studies suggest linkage to chromosomes 9 and 15. It is hypothesized that Chiari type I originates as a disorder of para-axial mesoderm, which subsequently results in formation of a small posterior fossa. The development of the cerebellum within this small compartment results is overcrowding of the posterior fossa, herniation of the cerebellar tonsils, and impaction of the foramen magnum. This theory is consistent with the observed association of Chiari I and other hereditary mesodermal connective tissue disorders, such as Ehlers-Danlos syndrome.
#8 Genetic dissection of Chiari malformation type 1 using endophenotypes and stratification
https://www.rarediseasesjournal.com/articles/genetic-dissection-of-chiari-malformation-type-1-using-endophenotypes-and-stratification-raredis-1-1082.php
Chiari malformation type 1 is a heterogeneous disease characterized by cerebellar tonsillar herniation through the foramen magnum. […] Some evidence suggests the presence of a genetic component to the disease. However, the specific genetic factors involved remain relatively unknown. […] The presence of multiplex families with several CM-1 cases, the co-occurrence of CM-1 in monozygotic twins and the co-inheritance with known genetic syndromes strongly argue for a genetic contribution to CM-1 pathogenicity. […] Despite this evidence, the precise genetic variants causative of the disease remain elusive in most cases. […] Several genetic studies, using different approaches (mutational analysis, whole genome linkage analysis, genetic association, expression analysis) have been performed in order to attempt to identify the genetic traits underlying this disease.
#9 Chiari Malformation â Lucia Zamorano, MD, PLC
https://www.luciazamorano.com/chiari-malformation/
Theories regarding embryogenesis of Chiari II malformation must take into account its invariable association with myelomeningocele. An attractive theory is the CSF loss theory. It is hypothesized that escape of fluid through the open placode in myelomeningocele results in an inadequate stimulus for mesenchymal condensation at the skull base. The disordered and inadequate growth of the posterior fossa results in upward herniation of vermis, downward herniation of brainstem, and distortion of tectum (tectal beaking). Furthermore, collapse of the developing ventricular system because of fluid loss results in associated abnormalities such as agenesis of corpus callosum and enlargement of massa intermedia.
#10 The Perplexity Surrounding Chiari Malformations â Are We Any Wiser Now? | American Journal of Neuroradiology
https://www.ajnr.org/content/41/11/1975
CM-2 is believed to be due to nonclosure of the caudal end of the neuropore, leading to the egress of CSF from the CNS. […] The absence of adequate ventricular fluid and the failure of distension of the developing ventricles lead to disorganized development of the CNS, which results in abnormalities, including callosal dysgenesis, anomalous neural migration, and falx defects. […] CM-3 shares a similar pathophysiology with the defect that involves the rostral end of the neuropore.
#11 Genetics of Chiari I Malformation – Bobby Jones CSF
https://bobbyjonescsf.org/genetics-of-chiari-i-malformation/
Factors that influence the development of Chiari Malformation Type I (CMI) with or without syringomyelia are largely unknown, particularly in the absence of a known traumatic event. However, there is evidence of familial aggregation among individuals with idiopathic (unknown causes) CMI, suggesting genetics may be important. […] Thus, genetic factors likely play a role in the development of CMI in at least a subset of CMI patients. […] Importantly, CMI often co-occurs with other conditions that are known to be genetic. […] The connection to these other genetic conditions underscore that genetic factors can contribute to the occurrence of CMI, and also suggest that formation of bone and connective tissue are particularly relevant to the development of CMI. […] […] The results suggested that the genetic basis of CMI is likely caused by different genes in families with and without connective tissue disorders.
#12 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/news/20201228/Scientists-trace-genetic-roots-of-Chiari-1-malformation.aspx
In new research, scientists at Washington University School of Medicine in St. Louis have shown that Chiari 1 malformation can be caused by variations in two genes involved in brain development. […] Sequencing revealed that people with Chiari 1 malformation were significantly more likely to carry mutations in a family of genes known as chromodomain genes. Several of the mutations were de novo, meaning the mutation had occurred in the affected person during fetal development and was not present in his or her relatives. In particular, the chromodomain genes CHD3 and CHD8 included numerous variants associated with the malformation. […] Chromodomain genes help control access to long stretches of DNA, thereby regulating expression of whole sets of genes. Since appropriate gene expression is crucial for normal brain development, variations in chromodomain genes have been linked to neurodevelopmental conditions such as autism spectrum disorders, developmental delays, and unusually large or small heads. […] The findings suggest that children with larger heads or people with other neurodevelopmental disorders linked to chromodomain genes may benefit from screening for Chiari malformation.
#13 Genetic dissection of Chiari malformation type 1 using endophenotypes and stratification
https://www.rarediseasesjournal.com/articles/genetic-dissection-of-chiari-malformation-type-1-using-endophenotypes-and-stratification.html
Chiari malformation type 1 is a heterogeneous disease characterized by cerebellar tonsillar herniation through the foramen magnum. […] Some evidence suggests the presence of a genetic component to the disease. However, the specific genetic factors involved remain relatively unknown. […] The presence of multiplex families with several CM-1 cases, the co-occurrence of CM-1 in monozygotic twins and the co-inheritance with known genetic syndromes strongly argue for a genetic contribution to CM-1 pathogenicity. […] Despite this evidence, the precise genetic variants causative of the disease remain elusive in most cases. […] In classic CM-1, most candidate genes have been related to the different stages of occipital bone development, including the paraxial mesoderm development, somite and sclerotome formation, chondrogenesis and osteogenesis.
#14 Chiari Malformation – AANS
https://www.aans.org/patients/conditions-treatments/chiari-malformation/
Chiari malformation is considered a congenital condition, although acquired forms of the condition have been diagnosed. […] Chiari malformation is the leading cause of syringomyelia, although the direct link is not well understood. It is thought to be related to the interference of normal CSF pulsations caused by the cerebellar tissue obstructing flow at the foramen magnum.
#15 Syringomyelia: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/1151685-overview
Syringomyelia is the development of a fluid-filled cavity or syrinx within the spinal cord. […] The most common example is Arnold-Chiari malformation, which is also associated with communicating syringomyelia. […] Although many mechanisms for syrinx formation have been postulated, the exact pathogenesis is still unknown. Frequently cited theories are those of Gardner, William, and Oldfield. […] This theory proposes that syrinx development, particularly in patients with Chiari malformation, follows a differential between intracranial pressure and spinal pressure caused by a valvelike action at the foramen magnum. […] The hindbrain malformation prevents the increased CSF pressure from dissipating caudally. […] This craniospinal pressure gradient draws CSF caudally into the syrinx.
#16
https://link.springer.com/article/10.1007/s10143-010-0266-5
The exact pathogenesis of syringomyelia associated with Chiari type 1 malformation is unknown, although a number of authors have reported their theories of syrinx formation. […] The previously proposed theories mainly focused on the driven mechanisms of the cerebrospinal fluid (CSF) into the spinal cord. […] Common findings of the syrinx in clinicopathological studies were the communication with the central canal and extracanalicular extension to the posterior gray matter. […] Recent imaging studies suggest that the extracellular fluid accumulation may play an important role. […] Decreased absorption mechanisms of the extracellular fluid may underlie the pathogenesis of syringomyelia. […] Reduced compliance of the posterior spinal veins associated with the decreased compliance of the spinal subarachnoid space will result in disturbed absorption of the extracellular fluid through the intramedullary venous channels and formation of syringomyelia.
#17 The Pathogenesis of Chiari Malformation and Syringomyelia: A Case Report and Systematic Review of Current Theories
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10656570/
In 1958, Gardner proposed the Water Hammer theory. […] Oldfield et al. also describe an increase in spinal surface pressure contributing to syrinx formation and progression. […] The origin of syringomyelia fluid in Chiari malformation is also widely discussed where Koyanagi et al. and Greitz propose that syringomyelia formation occurs through extracellular fluid accumulation through various pathological mechanisms as opposed to CSF accumulation. […] The role of extracellular fluid accumulation resulting in syrinx formation is still debated whether that is through reduced spinal compliance from venous dysfunction as stated by Koyanagi et al. or a low fluid pressure within the spinal cord causing a suction effect as described by Greitz. […] A craniospinal pressure dissociation is another proposed theory by Williams.
#18
https://journals.lww.com/neurosurgery-quarterly/abstract/1995/12000/pathogenesis_of_syringomyelia_in_arnold_chiari.3.aspx
The pathogenesis of syringomyelia of Arnold-Chiari malformation (ACM) has been debated for decades. […] Recently, it seems clear that the herniation of the cerebellar tonsils into the foramen magnum is the most constant feature of ACM. The herniated cerebellar tonsils at the foramen magnum may induce three events: (a) a check-valve effect at the central canal of the spinal cord, (b) a functional occlusion of the subarachnoid space at the foramen magnum, and (c) a functional occlusion of the foramen of Magendie due to mass effect, scarring arachnoiditis, or both. […] An analysis of the eight pathological possibilities comes to the conclusion that a block of the subarachnoid space at the foramen magnum is a prerequisite for the pathogenesis of syringomyelia.
#19 The Pathogenesis of Chiari Malformation and Syringomyelia: A Case Report and Systematic Review of Current Theories
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10656570/
Chang et al. also highlight the role of a small posterior fossa in predisposing to syrinx development, as they suggest that overcrowding of the posterior fossa in Chiari malformation results in cisterna manga dysfunction. […] In conclusion, there is growing evidence for various pathological mechanisms describing syringomyelia and Chiari malformation.
#20 Chiari Malformation Type I Treatment in Barcelona
https://institutchiaribcn.com/en/diseases-we-treat/arnold-chiari-syndrome/
The descent of the cerebellar tonsils (DCT) can occur as a result of the traction that malformations associated with some forms of Arnold-Chiari syndrome exert on the spinal cord; except in Type I, where the descent of the cerebellar tonsils is the only morphological alteration in this case, there are several theories-: […] Dr. Miguel B. Royo-Salvadors theory considers the descent of the cerebellar tonsils in an Arnold-Chiari Syndrome Type I, as a result of abnormal traction of the spinal cord, due to an anomalous and excessively tense Filum Terminale ligament (not detectable on imaging). […] The caudal traction of the entire nervous system, produced by an excessively tense Filum terminale, which we define as Filum Disease and which causes the mechanism of the cerebellar tonsil descent. It is a congenital condition that can be inherited between family members.
#21 Caudal Traction as a Pathogenetic Mechanism of Chiari Malformation Type I | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/70103
The concept of caudal traction as we use it through the following lines should not be understood merely from a physical point of view, as a purely mechanical force, as it refers to a biological system with certain viscoelastic properties and an intrinsic capacity to develop a reaction to any force acting upon it. […] The development of the human body is a continuous interplay of genetic, molecular, biochemical, and mechanical changes that result in a more or less dynamic structure and function. […] After all, the definition and understanding of this dynamic concept will certainly improve in parallel with the abilities of the diagnostic tools that we shall be able to use in these patients. […] This concept of very early pathogenesis of Chiari malformation type I has also another important consequence in the way we should try to understand it: most, if not all of the morphological and mechanical changes involved in its generation take place in the diminute body of a human embryo, then fetus, and then child (probably of a comparatively decreasing magnitude throughout these stages), even though the diagnosis will eventually be secured only at an adult age.
#22 Caudal Traction as a Pathogenetic Mechanism of Chiari Malformation Type I | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/70103
If in Chiari malformation type I this originated in a caudal displacement of the hindbrain-spinal cord boundary and in Chiari malformation type II, in the traction exerted by a caudal myelomeningocele on the growing spinal cord, here there is an abnormal filum terminale, short, thickened, and/or lipomatous that hampers the spinal cord longitudinal growth and that alters the coupling between vertebral and neural growth. […] Now of course, if one accepts that the pathogenesis of Chiari malformations includes a common pathway of relative shortening of the spinal cord with respect to the vertebral column, of various etiologies that can be grouped into these three large groups, an important question comes about: why not any patient with this relative spinal cord shortening has a tonsillar descent? […] The most logical initial step for interfering with this pathogenesis, considering caudal traction as a final common pathway of multiple etiologies, would be to interrupt this unique route of producing damage to the brain, spinal cord, and spine itself.
#23 How Should We Consider New Theories of Chiari Malformation Pathogenesis?
https://www.e-neurospine.org/journal/view.php?number=886
Dr. Goel discusses the pathogenesis of Chiari as variant of C12 instability, and fusion of the C12 joint results in resolution of symptoms. […] Although Chiari has been generally described as a congenital anomaly, Dr. Goel makes a point that not all Chiari symptoms or syrinxes resolve after Chiari decompression. […] Thus, Dr. Goels point that there is some other mechanism (C12 instability as he reports) that is also at play. […] The resolution of symptoms in some patients but not in all patients with Chiari decompression points to the fact that there is some component of the pathogenesis of Chiari that we still do not understand. […] However, the fact that only 70% of patients improve with decompression alone means that there is some other mechanism in these 30% of patients that we dont understand.
#24 How Should We Consider New Theories of Chiari Malformation Pathogenesis?
https://www.e-neurospine.org/journal/view.php?number=886
Moreover, patients can have recurrence of symptoms after Chiari decompression, giving evidence to the fact that just decompression alone does not resolve all symptoms. […] However, Dr. Geols theory currently remains just a theory, if he is ultimately shown to be correct, it could revolutionize the way that we think about Chiari malformation. […] However, further research into the pathogenesis by which Chiari malformations and syrinxes form may yield more definitive answers about mechanisms which are currently not fully understood.
#25 A computational fluid dynamics study to assess the impact of coughing on cerebrospinal fluid dynamics in Chiari type 1 malformation | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-024-62374-8
Chiari type 1 malformation is a neurological disorder characterized by an obstruction of the cerebrospinal fluid (CSF) circulation between the brain (intracranial) and spinal cord (spinal) compartments. […] Actions such as coughing might evoke spinal cord complications in patients with Chiari type 1 malformation, but the underlying mechanisms are not well understood. […] More insight into the impact of the obstruction on local and overall CSF dynamics can help reveal these mechanisms. […] Coughing led to a peak in overall CSF pressure. During this peak, pressure differences between the lateral ventricles and the spinal compartment were locally amplified for all degrees of obstruction. […] These results emphasize the effects of coughing and indicate that severe levels of obstruction lead to distinct changes in intracranial pressure.
#26 A computational fluid dynamics study to assess the impact of coughing on cerebrospinal fluid dynamics in Chiari type 1 malformation | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-024-62374-8
This disturbance and consequent unphysiological pressure gradients are thought to lay at the origin of straining of the spinal cord and the development of a secondary disorder named syringomyelia, where fluid accumulates within the spinal cord thereby creating a fluid-filled cavity. […] Importantly, Williams et al. suggested that, in particular, large pressure gradients, appearing during coughing and Valsalva maneuvers, cause syrinx development. […] Coughing quickly increases intrathoracic pressure leading to volume changes of the veins laying around the dura and spinal cord (epidural venous plexus). […] Real time flow MRI studies have captured the CSF response due to a single cough as a cranial flow peak and a series of coughs as consecutive cranial and caudal flow peaks. […] The objective of this study is to investigate the impact of an obstruction in the spinal canal, as present in patients with Chiari type 1 malformation, on CSF flow and pressure both under normal arterial pulsations and under the action of coughing.
#27 Denervation of rectus capitis posterior minor as neglected factor in Chiari malformation type I revealed by double blinded prospective study | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-025-86528-4
Our study reveals significant denervation damage in bilateral RCPmi of CMI patients. […] The cause of RCPmi denervation damage may stem from compression of the C1 nerve root by the herniated cerebellar tonsil, stimulation of CCJ dural receptors, overload of RCPmi and other deep cervical muscles, high-positioned syringomyelia, and other pathological factors. […] Occipitocervical headaches in CMI patients are mainly related to stimulation of sensory fibers of the C1 nerve root, often occurring simultaneously with RCPmi denervation damage, which may be a new target for treating CMI.
#28 Caudal Traction as a Pathogenetic Mechanism of Chiari Malformation Type I | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/70103
Despite the important achievements made with respect to our understanding of their clinical and image features, Chiari malformations are the result of etiopathogenetic mechanisms still sunk into mystery, while most of the efforts to dissipate it are isolated attempts that deal with rather late, secondary pathogenetic events, such as the reduction of the posterior fossa volume, the crowdedness of its contents or the disturbances of the cerebrospinal fluid flow at the level of the foramen magnum. […] Nevertheless, until new research will shed light onto many of these processes, the actual partial, fragmented knowledge can be structured in a much more reliable manner if one holds the theory of caudal traction as a guiding principle. We present a potential pathogenesis that could culminate into an abnormal axial tension throughout the spinal cord, as well as some image and therapeutic features found during our clinical practice, testifying in favor of this relentless caudal traction.
#29 Genetic dissection of Chiari malformation type 1 using endophenotypes and stratification
https://www.rarediseasesjournal.com/articles/genetic-dissection-of-chiari-malformation-type-1-using-endophenotypes-and-stratification-raredis-1-1082.php
In classic CM-1, most candidate genes have been related to the different stages of occipital bone development, including the paraxial mesoderm development, somite and sclerotome formation, chondrogenesis and osteogenesis. […] Stratifying according to the TH mechanism (presence or absence of history of connective tissue disorders), Markunas et al. observed that the evidence for genetic linkage in several chromosomal regions increased significantly and led to the identification of two missense mutations with incomplete penetrance in the GDF6 gene in two independent classic CM-1 families. […] In a heterogeneous condition like CM-1, it is essential to properly characterize the patients, not only to establish a good diagnosis, but also to decide the best treatment to follow and to perform studies that help to improve the etiologic knowledge of the disease.