Lipoedema
Patofizjologia i mechanizm
Lipoedema to przewlekła, postępująca choroba tkanki tłuszczowej, dotykająca głównie kobiety (10-11% populacji żeńskiej), charakteryzująca się symetrycznym powiększeniem tkanki tłuszczowej w kończynach dolnych, biodrach i pośladkach, z oszczędzeniem dłoni i stóp. Patogeneza obejmuje zaburzenia adipogenezy, mikroangiopatię oraz dysfunkcję mikrokrążenia limfatycznego, z istotnym udziałem czynników genetycznych (np. geny AKR1C1, LHFPL6) i hormonalnych, zwłaszcza estrogenów. Histologicznie obserwuje się hipertrofię i hiperplazję adipocytów, przewlekły stan zapalny z obecnością makrofagów i komórek tucznych, a także zwłóknienie śródmiąższowe. Mikroangiopatia powoduje zwiększoną przepuszczalność naczyń włosowatych i limfatycznych, co prowadzi do obrzęku i uszkodzenia tkanek. Dysfunkcja układu limfatycznego, w tym powstawanie mikroaneuryzmatów i zwiększona przepuszczalność naczyń limfatycznych, przyczynia się do rozwoju lipolimfoedemy. W badaniach transkryptomicznych wykazano ponad 4400 różnic w ekspresji genów, m.in. nadekspresję regulatora cyklu komórkowego Bub1, co koreluje ze zwiększoną proliferacją komórek macierzystych tkanki tłuszczowej i może stanowić cel terapeutyczny. Profil lipidowy i metabolity w tkance lipoedematycznej są istotnie zmienione, a podwyższona zawartość sodu w tkance podskórnej wskazuje na zaburzenia homeostazy płynów i zapalenie prowadzące do włóknienia ECM.
- Definicja patofizjologii lipoedemy
- Czynniki genetyczne i hormonalne w patogenezie lipoedemy
- Zmiany w tkance tłuszczowej w przebiegu lipoedemy
- Dysfunkcja naczyniowa i limfatyczna w lipodemie
- Mechanizmy molekularne i komórkowe w lipodemie
- Mechanizmy bólu w lipodemie
- Związek z otyłością i innymi stanami klinicznymi
- Badania diagnostyczne i biomarkery w lipodemie
- Złożoność patogenezy lipoedemy
Definicja patofizjologii lipoedemy
Lipoedema (lipoedema) to przewlekła, często postępująca choroba tkanki tłuszczowej charakteryzująca się nieprawidłowym odkładaniem się podskórnej tkanki tłuszczowej, głównie w kończynach dolnych, biodrach i pośladkach, a w około 30% przypadków również w kończynach górnych. Dotyka niemal wyłącznie kobiety, z szacowaną częstością występowania około 10-11% populacji żeńskiej.123 Charakterystyczne jest symetryczne powiększenie zajętych obszarów ciała przy jednoczesnym oszczędzeniu dłoni i stóp.45
Patofizjologia lipoedemy pozostaje w dużej mierze niewyjaśniona, mimo intensywnych badań w ostatnich latach. Obecne hipotezy dotyczące mechanizmów leżących u podłoża choroby obejmują zaburzenia adipogenezy, mikroangiopatię oraz dysfunkcję mikrokrążenia limfatycznego.67 Lipoedema może być najlepiej zdefiniowana jako pierwotna lipodystrofia (patologiczna adipogeneza) lub jako pierwotna mikroangiopatia małych naczyń krwionośnych i limfatycznych.8
Czynniki genetyczne i hormonalne w patogenezie lipoedemy
Wielokrotnie opisywane występowanie rodzinne lipoedemy sugeruje istnienie predyspozycji genetycznej.910 Pozytywny wywiad rodzinny jest odnotowywany u 16-64% pacjentek z lipodemą, co silnie wskazuje na dziedziczny charakter choroby.1112 Analiza skupisk rodzinnych sugeruje autosomalny dominujący wzór dziedziczenia z niepełną penetracją.1314
Niedawne badania nad genomem wskazały kilka potencjalnych markerów genetycznych związanych z lipodemą. Gen AKR1C1 (Aldo-Keto Reductase Family 1 Member C1), kodujący białko zaangażowane w metabolizm hormonów steroidowych, został zaproponowany jako pierwszy gen powiązany z lipodemą.1516 Inne badania wskazują na wariant genu LHFPL6, związany z tworzeniem się lipomy, chociaż dokładny związek z lipodemą pozostaje niewyjaśniony.1718
Czynniki hormonalne odgrywają kluczową rolę w patogenezie lipoedemy. Choroba zwykle ujawnia się lub ulega zaostrzeniu w okresach zmian hormonalnych, takich jak dojrzewanie płciowe, ciąża lub menopauza, co sugeruje udział estrogenów w jej rozwoju.192021 Potwierdza to również fakt, że nieliczni mężczyźni, u których rozwija się lipoedema, często cierpią na choroby wątroby lub mają niski poziom testosteronu – oba te stany wiążą się z wysokim poziomem estrogenów.22
Badania wskazują, że zmiany w dystrybucji receptorów estrogenowych alfa i beta zakłócają ich szlaki sygnałowe, prowadząc do zwiększonego uwalniania estrogenów.23 Ten wzrost hormonalny inicjuje kaskadę zmian metabolicznych, w tym aktywację receptorów PPAR, zwiększony wychwyt glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych oraz nasiloną angiogenezę.2425 Zmiany te prowadzą do zwiększonej lipogenezy i zmniejszonej lipolizy w obszarach dotkniętych chorobą.2627
Zmiany w tkance tłuszczowej w przebiegu lipoedemy
Hipertrofia i hiperplazja adipocytów
Główną cechą patologiczną lipoedemy jest nieprawidłowy wzrost tkanki tłuszczowej. Badania histologiczne wykazały zarówno hipertrofię (zwiększenie rozmiaru), jak i hiperplazję (zwiększenie liczby) adipocytów.2829 Hipertrofia adipocytów jest pierwotnym objawem lipoedemy, choć w pewnych warunkach może wystąpić również hiperplazja.30
Badania porównawcze adipocytów w lipodemie wykazały znacząco zwiększoną wielkość kropli lipidowych w porównaniu z komórkami kontrolnymi.3132 Dodatkowo, analiza ekspresji genów w adipocytach lipoedemy wykazała różnice w genach związanych z określaniem wielkości kropli lipidowych, sygnalizacją insulinową i wychwytem glukozy.33
Badania cytobiologiczne i ekspresji białek na lipoaspiratach pobranych od pacjentek z lipodemą sugerują, że zaburzenie to powstaje głównie w wyniku zmian w początkowych etapach różnicowania komórek w adipogenezie.3435 Uważa się, że masywne powiększenie tkanki tłuszczowej charakterystyczne dla lipoedemy jest spowodowane zwiększoną proliferacją komórek macierzystych tkanki tłuszczowej.36
Stan zapalny i fibroza w tkance tłuszczowej
W lipodemie obserwuje się przewlekły stan zapalny o niskim natężeniu. Badania wykazały zwiększoną liczbę komórek zapalnych, w tym makrofagów i komórek tucznych, w tkance tłuszczowej dotkniętej lipodemą.3738 Makrofagi są często obserwowane wokół naczyń krwionośnych lub jako struktury koronowe otaczające nekrotyczne adipocyty.39
Taylor i wsp. wykazali, że akumulacja komórek tucznych w tkance lipoedemy przyczynia się do zwiększenia płynu śródmiąższowego, pogorszenia stanu adipocytów i potencjalnie fragmentacji włókien elastycznych z powodu uwalniania elastazy, potwierdzając, że lipoedema jest zaburzeniem tkanki łącznej.40
Dodatkowo bezpośrednia interakcja między hipertroficznymi adipocytami a makrofagami, jak również wydzielane czynniki parakrynne, takie jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), marker angiogenezy wcześniej opisywany we krwi kobiet z lipodemą, mogą być związane ze zwiększeniem liczby naczyń krwionośnych, rozszerzeniem naczyń włosowatych, hipoksją, stanem zapalnym i zwłóknieniem tkanki u pacjentek z lipodemą.41
Fibroza jest kolejną istotną cechą patologiczną lipoedemy. Badania wykazały zwiększone zwłóknienie śródmiąższowe w tkance tłuszczowej dotkniętej lipodemą.4243 Patologia zwłóknieniowa macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) w tkance lipoedemy została zidentyfikowana w dwóch niezależnych kohortach.44
Dysfunkcja naczyniowa i limfatyczna w lipodemie
Mikroangiopatia i dysfunkcja naczyń krwionośnych
Kolejna hipoteza patofizjologiczna obejmuje pierwotną dysfunkcję mikronaczyniową w naczyniach limfatycznych i włosowatych.45 Mikroangiopatia w lipodemie charakteryzuje się zwiększoną przepuszczalnością naczyń, co prowadzi do przesuwania się białek do przestrzeni pozakomórkowej, powodując obrzęk tkanek.4647
Liczne badania wykazały zmniejszenie liczby naczyń włosowatych w podskórnej tkance tłuszczowej pacjentek z lipodemą.48 Wynikające z tego niedotlenienie i zmienione wydzielanie cytokin powodują zapalenie tkanki tłuszczowej, które ostatecznie wpływa na adipogenezę.49
Podskórny splot naczyniowy ulega zmianom konformacyjnym, które są zgodne z mikroangiopatią występującą dodatkowo do hipertrofii adipocytów, pogrubienia śródmiąższu i zmian limfatycznych.50 Ta mikroangiopatia powoduje kruchość i przeciek naczyń włosowatych, co wyjaśnia zwiększoną tendencję do siniaków u pacjentek z lipodemą.5152
Zaburzenia układu limfatycznego
Coraz więcej dowodów wskazuje na istotną rolę układu limfatycznego w patologii lipoedemy.53 Hipoteza zakłada, że naczynia limfatyczne wchodzą w interakcję z lokalnie uwalnianymi produktami metabolicznymi, co prowadzi do ich zaburzenia funkcjonalnego.54
W miarę postępu lipoedemy, nadmierna tkanka tłuszczowa może wywierać nacisk na naczynia limfatyczne, utrudniając ich funkcję.55 Z czasem naczynia limfatyczne rozciągają się i rozszerzają, prowadząc do powstawania licznych mikroaneuryzmatów, które przeciekają.56 Te przeciekające mikroaneuryzmaty i wzrost płynu śródmiąższowego powodują późne stadium lipolimfoedemy.57
U pacjentek z lipodemą naczynia limfatyczne wykazują zwiększoną przepuszczalność z większą przestrzenią śródmiąższową.58 Zwiększone ciśnienie kapilarne w kończynach, zmiany w strukturze tkanki, dodatkowe naczynia krwionośne o nadmiernej przepuszczalności, zwiększony obszar limfatyczny i niewystarczający odpływ limfatyczny to potencjalne czynniki przyczyniające się do gromadzenia się płynu w lipodemie.59
Mechanizmy molekularne i komórkowe w lipodemie
Zaburzone szlaki sygnałowe komórkowe
Badania transkryptomiczne wykazały 4400 istotnych różnic w tkance lipoedemy, ze zmienionymi poziomami mRNA zaangażowanych w krytyczne szlaki sygnalizacyjne i regulujące funkcje komórkowe (np. metabolizm lipidów i cykl komórkowy/proliferację).60
Jeden z genów nadekspresjonowanych w komórkach macierzystych tkanki tłuszczowej pochodzących z lipoedemy, Bub1, koduje regulator cyklu komórkowego, centralny dla kompleksu kinetochoru, który reguluje kilka białek histonowych zaangażowanych w proliferację komórek.61 Analiza sygnalizacji w komórkach macierzystych lipoedemy wykazała zwiększoną aktywację histonu H2A, kluczowego czynnika proliferacji komórek i celu Bub1.62
Co istotne, hiperproliferacja wykazywana przez komórki macierzyste tkanki tłuszczowej w lipodemie została zahamowana przez małocząsteczkowy inhibitor Bub1, 2OH-BNPP1, oraz przez spowodowaną CRISPR/Cas9 deplecję genu Bub1.63 Testy funkcjonalne wykazały, że zaburzona sygnalizacja Bub1 napędza zwiększoną proliferację komórek macierzystych w lipodemie, sugerując potencjalny mechanizm zwiększonej adipogenezy w tej chorobie.64
Zmieniony profil lipidów i metabolitów
Profilowanie adipocytów lipoedemy ujawniło 900 zmian w składzie lipidów i 600 różniących się metabolitów.65 Literatura dotycząca lipoedemy wskazuje na złożony, wieloczynnikowy stan odmienny od innych zaburzeń tłuszczowych, co pokazują profile cytokin i lipidów podskórnej tkanki tłuszczowej.66
Zawartość sodu w tkance była znacznie podwyższona w skórze i podskórnej tkance tłuszczowej u pacjentów z lipodemą w porównaniu do grupy kontrolnej.67 Glikokalia, składająca się z proteoglikanów, glikoprotein i powiązanych glikozaminoglikanów, wyściela mikronaczynia i działa jako bariera zapobiegająca wnikaniu obcych patogenów.68
Nadmierna akumulacja płynu i zastój płynu powoduje zapalenie, gdy komórki tłuszczowe nie mogą otrzymać wystarczającej ilości tlenu; końcowym wynikiem zapalenia jest to, że tkanka ciała (tj. ECM w skórze, tłuszczu, mięśniach) staje się zwłókniała, a tkanka łączna podobna do blizny zastępuje normalną tkankę.69
Mechanizmy bólu w lipodemie
Jedną z charakterystycznych cech lipoedemy jest ból. Zwiększone odczuwanie bólu, które charakteryzuje lipodemę, przypisywano dysregulacji lokalnych nerwów czuciowych poprzez mechanizm zapalny.70
Dokładna przyczyna tego bólu nie była oczywista, ale uważa się, że nerwy czuciowe od każdego włókna współczulnego są rozprowadzane w komórkach tłuszczowych, a upośledzenie, takie jak zapalenie tych autonomicznych nerwów, może powodować tkliwość i ból.71
Zwiększona percepcja bólu jest prawdopodobnie spowodowana dysregulacją lokalnych czuciowych włókien nerwowych w wyniku mechanizmów zapalnych i hipoksycznych.72 Ma i wsp. zidentyfikowali czynnik płytkowy 4 jako obiecujący marker diagnostyczny dysfunkcji limfatycznej, który może pomóc w diagnozie i klinicznym różnicowaniu między obrzękiem limfatycznym, lipodemą i otyłością.73
Ponadto stwierdzono wyższe poziomy tego czynnika u kobiet z lipodemą, nawet jeśli nie miały nadwagi lub otyłości. Zatem podwyższone poziomy czynnika płytkowego 4 mogą dostarczyć dowodów na podstawową strukturalną i funkcjonalną dysfunkcję naczyń limfatycznych w patogenezie lipoedemy.74
Związek z otyłością i innymi stanami klinicznymi
Chociaż lipoedema jest odrębnym stanem od otyłości, często te dwa stany współwystępują. Badania przekrojowe wykazały, że częstość występowania lipoedemy zwiększa się wraz z masą ciała i wskaźnikiem masy ciała, a otyłość jest uważana za czynnik zaostrzający szkody limfatyczne i obrzęk prowadzący do przeciążenia limfatycznego.75
Statystyki pokazują, że większość pacjentek zdiagnozowanych z lipodemą w Europie i Ameryce Północnej jest również otyła (w zakresie 76-88% w zależności od ośrodka), co jest znacznie wyższe niż w populacji ogólnej.76
Obserwacja, że okres akumulacji tłuszczu ma tendencję do inicjowania lipoedemy, w połączeniu z odkryciem, że otyłość jest wyjątkowo powszechna u pacjentek z lipodemą, sugeruje, że podstawowy mechanizm biologiczny, który predysponuje kobiety do rozwoju lipoedemy, jest wrażliwy na masę ciała.77
Podobnie jak w przypadku lipoedemy, otyłość jest również silnym czynnikiem zaostrzającym obrzęk limfatyczny, może wywołać jego początek u pacjentów predysponowanych do niego, a przy wystarczająco wysokim poziomie otyłości może nawet wywołać obrzęk limfatyczny u pacjentów, którzy nie mają znanych czynników predysponujących.78
Badania diagnostyczne i biomarkery w lipodemie
Diagnoza lipoedemy pozostaje wyzwaniem ze względu na heterogeniczną prezentację schorzenia i obecny brak obiektywnych narzędzi pomiarowych do jej charakteryzacji.79 Nie istnieje jeszcze specyficzny biomarker dla lipoedemy.80
Obecne badania koncentrują się na patofizjologii lipoedemy i opracowaniu narzędzi ułatwiających jej prawidłową diagnozę i wykluczenie konkurencyjnych diagnoz.81 Badania w tej dziedzinie powinny koncentrować się na wyjaśnieniu patofizjologii lipoedemy i opracowaniu specyficznego biomarkera dla niej.82
W lipodemie, obraz rezonansu magnetycznego (MRI) wykazuje obwodowo zwiększony podskórny tłuszcz. Ocena histologiczna wykazuje hipertrofię adipocytów, zwiększone zwłóknienie międzykomórkowe i obecność infiltracji komórek odpornościowych.83
Badanie z użyciem wysokiej rozdzielczości ultrasonografii, skupiające się na pacjentach zdiagnozowanych z lipodemą, nie zidentyfikowało żadnych oznak płynu w tkance miękkiej nóg.84 W badaniu opublikowanym w 2020 roku, w którym pacjenci z lipodemą byli badani przy użyciu limfografii MR, autorzy podsumowali, że „Tkanka tłuszczowa była jednorodna, bez żadnych oznak obrzęku u pacjentów z czystą lipodemą.”85
Złożoność patogenezy lipoedemy
Patofizjologia lipoedemy obejmuje złożoną interakcję czynników, jak pokazują najnowsze badania, ale pełne zrozumienie jej mechanizmów pozostaje wyzwaniem, podkreślając potrzebę kontynuowania wysiłków badawczych w celu wyjaśnienia jej złożoności.86
Lipoedema wydaje się być chorobą wieloczynnikową z dysregulacją różnicowania komórkowego, adipogenezy i proliferacji, prowadzącą do mechanicznych i wywołanych hipoksją zmian komórkowych. Procesy patologiczne prowadzą do zapalenia, skutkującego komórkową i pozakomórkową przebudową z ekspresją specyficznego dla lipoedemy wzoru ekspresji genów regulatorowych.87
Podsumowując, patogeneza i rozwój lipoedemy mogą być spowodowane zmianami w adipogenezie, zapaleniu i przebudowie macierzy pozakomórkowej, prowadząc do włóknienia i tworzenia obrzęku, skutkującego tą bolesną chorobą. Procesy te różnią się od hipertrofowanej tkanki tłuszczowej i dlatego mogą odgrywać główną rolę w powstawaniu lipoedemy.88
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.