Dystonia
Patofizjologia i mechanizm
Dystonia jest zaburzeniem ruchowym charakteryzującym się mimowolnymi, przedłużającymi się skurczami mięśni, prowadzącymi do nieprawidłowych ruchów i postaw ciała. Patofizjologia dystonii obejmuje dysfunkcję złożonej sieci neuronalnej, w której kluczową rolę odgrywają jądra podstawy, móżdżek, kora mózgowa, wzgórze oraz pień mózgu. Uszkodzenia skorupy (putamen) wiążą się z hemidystonią, a obustronne zajęcie z dystonią uogólnioną. Częstotliwość wyładowań gałki bladej wewnętrznej (GPi) różni się w zależności od typu dystonii, z medianą wyższą u dystonii pierwotnej. Dysfunkcja dopaminergiczna, cholinergiczna i GABAergiczna w prążkowiu oraz zaburzenia plastyczności neuronalnej i integracji sensomotorycznej są kluczowymi mechanizmami. Obrazowanie metodą tensora dyfuzji (DTI) ujawnia subtelne nieprawidłowości w obwodach sensomotorycznych, a badania fMRI wskazują na rolę obszaru dodatkowo-ruchowego (SMA) w dystonii szyjnej. Genetycznie, zidentyfikowano około 300 genów związanych z dystonią, w tym mutację delecji 3-bp w genie TOR1A (DYT1), prowadzącą do zaburzeń funkcji białka torsinA i nieprawidłowości morfologii jądra komórkowego.
- Patofizjologia dystonii – mechanizmy choroby
- Sieć neuronalna w dystonii – poza jądrami podstawy
- Rola jąder podstawy w patogenezie dystonii
- Rola móżdżku w patogenezie dystonii
- Zaburzenia systemów neuroprzekaźnikowych w dystonii
- Zaburzenia plastyczności neuronalnej i integracji sensomotorycznej
- Zaburzenia komunikacji międzypółkulowej i w obrębie kory mózgowej
- Molekularne podłoże dystonii – rola czynników genetycznych
- Zaburzenia rozwojowe i okresy krytyczne w dystonii
- Dystonie odpowiadające na lewodopę – mechanizm działania
- Dystonie z powikłaniami i zespoły dystoniczne
- Możliwe mechanizmy leczenia dystonii
Patofizjologia dystonii – mechanizmy choroby
Dystonia to zaburzenie ruchu charakteryzujące się mimowolnymi, przedłużającymi się skurczami mięśni, które powodują nienormalne, często powtarzające się ruchy lub postawy ciała. Dystonia jest zaburzeniem dynamicznym, którego nasilenie zmienia się w zależności od aktywności i postawy ciała 1. Tradycyjnie dystonia była klasyfikowana jako choroba jąder podstawy, jednak obecnie postrzega się ją jako zaburzenie sieci neuronalnej obejmujące wiele regionów mózgu, w tym korę mózgową, móżdżek, wzgórze, śródmózgowie i pień mózgu 23.
Sieć neuronalna w dystonii – poza jądrami podstawy
Chociaż dowody wskazujące na rolę jąder podstawy w dystonii są silne, to coraz więcej danych sugeruje, że zaburzenie to obejmuje szerszą sieć neuronalną. W ostatnich latach nastąpiła zmiana w postrzeganiu dystonii – od zaburzenia wyłącznie jąder podstawy do zaburzenia sieci neuronalnej, w której wiele regionów mózgu przyczynia się do patofizjologii 4. Tradycyjne modele koncentrujące się wyłącznie na obwodach jąder podstawy jako głównej przyczynie wszystkich form dystonii stają się przestarzałe. Coraz jaśniejsze staje się, że wiele regionów mózgu przyczynia się do rozwoju dystonii, w tym kora mózgowa, móżdżek, wzgórze i śródmózgowie/pień mózgu 4.
Model sieci zakłada, że różne węzły w proponowanej sieci komunikują się na pewnym poziomie. Mechanizmy odpowiedzialne za tę komunikację nie zostały w pełni wyjaśnione, choć istnieje kilka możliwości 4. Funkcjonalne znaczenie dróg anatomicznych między jądrami podstawy a móżdżkiem jest widoczne w zmianach uwalniania dopaminy w prążkowiu spowodowanych stymulacją lub uszkodzeniami móżdżku myszy 4.
Rola jąder podstawy w patogenezie dystonii
Badania wskazują, że zaburzenia czynności jąder podstawy odgrywają kluczową rolę w patogenezie dystonii. Uszkodzenia w obrębie skorupy (putamen) wiązane są z hemidystonią, natomiast obustronne zajęcie skorupy może być odpowiedzialne za dystonię uogólnioną 5. Kręcz szyi i dystonia ręki są uważane za wynik zajęcia odpowiednio głowy jądra ogoniastego i wzgórza 5.
W tradycyjnym ujęciu, dysfunkcja jąder podstawy prowadzi do nieprawidłowego hamowania kory ruchowej przez wzgórze. Badania wykazały zróżnicowanie w częstotliwości wyładowań gałki bladej wewnętrznej (GPi) w zależności od etiologii i fenotypu dystonii. Mediana częstotliwości wyładowań GPi była wyższa u pacjentów z dystonią pierwotną niż u pacjentów z dystonią wtórną statyczną i była wyższa u pacjentów z dystonią postępującą wtórną do neuronalnego gromadzenia żelaza w mózgu niż w pozostałych dwóch grupach 5.
Model patofizjologiczny sugeruje, że nadaktywność kory przedruchowej, która otrzymuje projekcje z jąder podstawy przez brzuszne wzgórze, może prowadzić do dystonii poprzez nieprawidłową aktywację neuronów kory ruchowej. Może to być spowodowane dysfunkcją dopaminergiczną jąder podstawy 6. Zmniejszona aktywność neuronów wyjściowych jąder podstawy może prowadzić do zmniejszonego hamowania wzgórza i w konsekwencji do nadmiernej aktywacji kory przedruchowej 67.
Rola móżdżku w patogenezie dystonii
W ostatnich latach coraz więcej dowodów wskazuje na zaangażowanie móżdżku w patofizjologię dystonii. Odkrycie funkcjonalnego dwusynaptycznego szlaku o krótkim czasie opóźnienia z móżdżku do jąder podstawy stwarza możliwość, że dysfunkcja móżdżku może również powodować dystonię poprzez wysyłanie nieprawidłowych sygnałów do prążkowia, gdzie występuje nieprawidłowa kontrola plastyczności neuronalnej 8.
Badania na zwierzętach wykazały fizjologicznie ścisłe połączenia dwusynaptyczne między móżdżkiem a prążkowiem 9. Na podstawie tych odkryć wysunięto hipotezę, że dystonia może być zaburzeniem jąder podstawy, które może być wywołane przez nieprawidłowe sygnały aferentne z móżdżku 910.
Móżdżek był w stanie modulować aktywność prążkowia z krótkim czasem opóźnienia poprzez połączenie dwusynaptyczne u myszy 11. Występowanie objawów dystonicznych było zatem zależne od wpływu obu obwodów, co wspiera hipotezę, że dystonia wynika z zakłócenia zintegrowanej sieci jąder podstawy i móżdżku, a nie z powodu izolowanego upośledzenia jednej z tych struktur 11.
Zaburzenia systemów neuroprzekaźnikowych w dystonii
W patofizjologii dystonii opisano zaburzenia różnych systemów neuroprzekaźnikowych. Trzy główne systemy neuroprzekaźnikowe są zaangażowane: cholinergiczny, GABAergiczny i dopaminergiczny 12.
System dopaminergiczny: Badania wykazały zmniejszone wiązanie spiperone w prążkowiu u pacjentów z pierwotną dystonią ogniskową, co sugeruje zaburzenie funkcji dopaminergicznej w patofizjologii dystonii o wczesnym początku 13. Nadwrażliwość receptorów dopaminowych prążkowia i nieprawidłowości neuronów GABAergicznych są proponowanymi mechanizmami niektórych dystonii wywołanych przez leki 14.
Obserwacje wskazują, że dysfunkcja striosomów może prowadzić do dysregulacji uwalniania dopaminy w istocie czarnej, powodując brak równowagi między drogą bezpośrednią a pośrednią, co wiąże się z zaburzonym hamowaniem i występowaniem ruchów dystonicznych 15.
System cholinergiczny: Kilka obserwacji podkreśla centralną rolę dysregulacji przekaźnictwa cholinergicznego na poziomie prążkowia, szczególnie w dystonii DYT1, z hipercholinergicznym tonem skutkującym nieprawidłową aktywnością sieci prążkowia 16.
System GABAergiczny: Rola GABA w patofizjologii dystonii pozostaje niejasna. Jedno badanie wykazało nieprawidłowe wiązanie receptora GABAA w korze ruchowej w dystonii pierwotnej, prawdopodobnie prowadzące do odhamowania sensomotorycznego; inne badanie nie stwierdziło zmian w ogniskowej dystonii ręki 12. Deficyt hamowania w dystonii jest prawdopodobnie związany nie tylko z obniżonym poziomem GABA w jądrach podstawy, ale także w móżdżku 11.
System serotoninergiczny: Badania wykazały również nieprawidłowości serotoniny, dopaminy i noradrenaliny w określonych strukturach mózgowych. W przeglądzie literatury badań na ludziach i zwierzętach wykazano, że zmniejszone poziomy metabolitu serotoniny, kwasu 5-hydroksyindolooctowego, są związane z dystonią. Zidentyfikowano również 89 przypadków, opisanych w 49 artykułach, które wykazały związek między dystonią a lekami wpływającymi na układ serotoninergiczny 14.
Zaburzenia plastyczności neuronalnej i integracji sensomotorycznej
Istotnym elementem patofizjologii dystonii są zaburzenia plastyczności neuronalnej i integracji sensomotorycznej. Badania neurofizjologiczne wykazują różnorodne zmiany zgodne z nieprawidłowościami w kontroli hamowania, integracji sensomotorycznej i plastyczności mózgu 17.
Wiele badań wykazało nieprawidłową plastyczność w pętli prążkowiowo-gałkowo-wzgórzowo-korowej u pacjentów z dystonią, stosując różne techniki nieinwazyjnej stymulacji mózgu 11. Dystonia może być uważana za zaburzenie nieprawidłowego wejścia versus wyjścia plastyczności lub niedopasowania sensomotorycznego, co klinicznie obrazują sztuczki sensoryczne lub inne zjawiska sensoryczne 8.
Głównym problemem w dystonii jest nadmierna aktywacja grup mięśniowych, które są wymagane do wykonania określonego ruchu 18. W modelu błędnych połączeń neuronalnych w kontroli sensomotorycznej, porównanie między przewidywanym sprzężeniem zwrotnym sensorycznym a obserwowanym sygnałem sensorycznym jest zakłócone. Nie jest jasne, czy jest to spowodowane błędami w generowaniu kopii eferentnej, czy zniekształconymi informacjami sensorycznymi 19.
Zaburzenia komunikacji międzypółkulowej i w obrębie kory mózgowej
Badania neuroobrazowe wykazały, że u pacjentów z dystonią występują subtelne nieprawidłowości w obwodach sensomotorycznych. Chociaż standardowe badania MRI nie wykazały patologii strukturalnej, obrazowanie tensora dyfuzji (DTI) wykazało subtelne nieprawidłowości w obwodach sensomotorycznych u pacjentów z dystonią 17.
Zmniejszona aktywność obwodów hamujących kory mózgowej u pacjentów z dystonią została stwierdzona poprzez badanie pobudliwości kory za pomocą stymulacji magnetycznej. Ta zmniejszona funkcja obwodów hamujących kory może być jednym z czynników przyczyniających się do nadmiernego i nieodpowiedniego skurczu mięśni, który występuje podczas zadań u pacjentów z dystonią 7.
Badania wykazały również, że obszar dodatkowo-ruchowy (SMA) może dynamicznie współdziałać z siecią sensomotoryczną i innymi regionami mózgu podczas stosowania sztuczek sensorycznych u pacjentów z dystonią szyjną 20. Wyniki badań fMRI wykazały bezpośrednie dowody na to, że SMA odgrywa kluczową rolę podczas stosowania sztuczek sensorycznych w dystonii szyjnej 20.
Molekularne podłoże dystonii – rola czynników genetycznych
Postępy w zrozumieniu genetyki przyczyniającej się do rozwoju dystonii były znaczące, zidentyfikowano 300 genów jako przyczynowe w rozwoju izolowanej dystonii lub zespołów dystonicznych 21. Pomimo tego, postęp w zrozumieniu mechanizmów i, przez proksy, rozwoju terapeutycznym, był wolniejszy i miał tendencję do koncentrowania się na ograniczonej liczbie genów 21.
Na poziomie molekularnym, kilka nowych genów koduje białka o odrębnych funkcjach biologicznych, w tym sygnalizację dopaminergiczną, funkcję mitochondrialną, gromadzenie metali ciężkich, dysfunkcję siateczki śródplazmatycznej i otoczki jądrowej oraz metabolizm lipidów 22.
Najczęstszą przyczyną dystonii DYT1 jest delecja 3-bp w eksonie 5 genu TOR1A, co prowadzi do utraty jednej z dwóch sąsiadujących reszt glutaminianu w karboksykońcowym regionie białka TOR1A 23. Chociaż wykazano, że jest to mutacja utraty funkcji, rzeczywiste funkcje białka TOR1A w dystonii DYT1 i jak prowadzi do zmian w układzie nerwowym powodujących dystonię, pozostają słabo zrozumiane 23.
W dystonii DYT1 zwiększona regulacja LMNB1 powoduje pogrubienie blaszki jądrowej, co prowadzi do nieprawidłowej morfologii jądra i upośledzenia transportu jądrowo-cytoplazmatycznego, skutkując akumulacją mRNA w jądrze i niewłaściwą lokalizacją białek 24.
Zaburzenia rozwojowe i okresy krytyczne w dystonii
Okresy krytyczne to dyskretne etapy rozwojowe, w których układ nerwowy jest szczególnie wrażliwy na bodźce ułatwiające dojrzewanie obwodów 25. Kilka cech naturalnej historii dystonii DYT1 sugeruje, że okres krytyczny rozwoju jest ważną cechą patogenezy choroby 25.
Wziąwszy pod uwagę razem te cechy, sugerują one, że podczas dojrzewania ośrodkowego układu nerwowego istnieje wyjątkowy okres podatności na dysfunkcję białka torsinA 25. Okresy krytyczne rozwojowe to dyskretne okna podczas normalnego dojrzewania postnatalnego, kiedy ośrodkowy układ nerwowy jest wyjątkowo wrażliwy na określone bodźce sensoryczne 25.
Te okresy podatności są uważane za odzwierciedlenie zależności od procesów, które są silnie regulowane w górę podczas dojrzewania mózgu 25. Badania te demonstrują, że stadium rozwojowe i wyjątkowa plastyczność okresu krytycznego ułatwia normalny rozwój 26.
Dystonie odpowiadające na lewodopę – mechanizm działania
Dystonia odpowiadająca na lewodopę (ang. dopa-responsive dystonia, DRD) to grupa zaburzeń, które reagują dobrze na leczenie lewodopą. Są one spowodowane monogenicznymi mutacjami i wykazują dziedziczenie autosomalne recesywne lub dominujące 27. Zidentyfikowano patogenne warianty w trzech genach: cyklowodorolazy 1 guanozynotrójfosforanu (GTP), reduktazy sepiapteryny i hydroksylazy tyrozyny 27.
Warianty patogenne prowadzą do niedoborów enzymatycznych i powodują dystonię o wczesnym początku, która dobrze reaguje na lewodopę 27. Dopamina, noradrenalina i serotonina to neuroprzekaźniki monoaminowe, które odgrywają kluczową rolę w kontroli motorycznej, śnie, emocjach oraz funkcjach poznawczych i autonomicznych 27.
DRD charakteryzuje się niedoborem dopaminy bez utraty dopaminergicznych neuronów nigrostriatalnych, co sugeruje defekt metaboliczny w syntezie neuroprzekaźników 28. Badania PET wykazują, że u pacjentów z DRD: (1) wychwyt fluorodopy jest normalny (lub prawie normalny), co wskazuje, że presynaptyczne zakończenia dopaminergiczne nigrostriatalne są nienaruszone, oraz (2) zwiększona gęstość receptorów D2, która normalizuje się po leczeniu lewodopą, sugerując integralność postsynaptycznych dróg nigrostriatalnych 28.
Dystonie z powikłaniami i zespoły dystoniczne
Dystonię Parkinsona charakteryzują ruchy i/lub postawy ciała jak w dystonii, ale te objawy spowodowane są innymi chorobami, takimi jak choroba Parkinsona. Dystonia wtórna powstaje po uszkodzeniu mózgu spowodowanym urazem (również okołoporodowym), infekcją, udarem lub reakcją na toksyny czy leki 29.
Dystonia może być również związana z chorobami i schorzeniami, które wpływają na mózg i układ nerwowy, w tym guzy mózgu, choroby metaboliczne, zaburzenia neurodegeneracyjne i choroby demielinizacyjne 29. Biochemiczny mechanizm, który powoduje dystonię, gdy dochodzi do uszkodzeń mózgu, nie jest w pełni znany 29.
U wielu pacjentów z dystonią izolowaną nie ma dowodów na zwyrodnienie lub zmiany strukturalne (np. DYT1, DYT6; dawniej zwane dystoniami „pierwotnymi”). W innych przypadkach może istnieć dowód na statyczne uszkodzenie strukturalne powodujące dystonię, jak w przypadku dystonii porażenia mózgowego po okołoporodowym uszkodzeniu mózgu, lub postępujące zwyrodnienie (np. PKAN, PLAN; dawniej zwane „dystonią plus”) 30.
Możliwe mechanizmy leczenia dystonii
Obecne terapie dystonii, takie jak leki antycholinergiczne, iniekcje toksyny botulinowej domięśniowo i głęboka stymulacja mózgu, są w dużej mierze oparte na objawach i tylko częściowo satysfakcjonujące 23.
Naukowcy z Duke University odkryli nowy mechanizm chorobowy stojący za dystonią i znaleźli leki, które celują w ten mechanizm i korygują nieprawidłowości w modelach zwierzęcych choroby 31. Nowe badania wykazały obiecującą potencjalną terapię dla dystonii w nieoczekiwanym miejscu: Ritonavir, zatwierdzony przez FDA lek już używany do leczenia HIV 31. Ritonavir wywoływał trwałe, szerokie poprawy w mózgach myszy, które modelują tę chorobę 31.
Specyficzny mechanizm przeciwdystoniczny triheksyfenidylu nie jest dobrze poznany, ale prawdopodobnie związany jest z jego działaniem przeciwmuskarynowym 32. Nowsze dowody sugerują, że dystonia może wynikać z zakłócenia sieci motorycznej obejmującej jądra podstawy i móżdżek, co prowadzi do zwiększonej pobudliwości kory ruchowej, cechy, którą zaobserwowano również w zespole Costello 32.
Identyfikacja dysfunkcji presynaptycznej jako kluczowego mechanizmu chorobowego dla dystonii może zapewnić nowy sposób farmakologicznego leczenia dystonii, prawdopodobnie za pomocą jednego z kilku już opracowanych leków, które, jak wiadomo, poprawiają ten typ defektu 33.
Aktualne rozumienie patogenezy dystonii
Dystonia jest uważana za zaburzenie układu ruchowego, a nie chorobę konkretnej struktury motorycznej 17. Badania dostarczyły dowodów na dysfunkcję prawie każdego regionu ośrodkowego układu nerwowego zaangażowanego w kontrolę motoryczną i integrację sensomotoryczną, w tym korę, pień mózgu, móżdżek i rdzeń kręgowy 17.
Dystonia jest zaburzeniem neurofunkcjonalnym charakteryzującym się modyfikacjami na różnych poziomach i licznymi elementami wzdłuż obwodu sensomotorycznego 17. Ostatecznie, pełne zrozumienie patofizjologii dystonii najprawdopodobniej doprowadzi do bardziej skutecznej, logicznej i ukierunkowanej terapii 17.
Mechanizm neuronalny leżący u podłoża dystonii obejmuje wiele regionów ośrodkowego układu nerwowego (szczególnie: jądra podstawy, móżdżek, dodatkowe obszary ruchowe i korę sensomotoryczną), prowadząc do zaburzonego hamowania, nieprawidłowej plastyczności i dysfunkcji sensomotorycznej 30.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
Materiały źródłowe
- #1 Dystonia – StatPearls – NCBI Bookshelfhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448144/
Dystonia is defined by involuntary maintained contraction of agonist and antagonist muscles yielding abnormal posturing, twisting and repetitive movements, or tremulous and can be initiated or worsened by attempted movement. […] Dystonia is a dynamic disorder that changes in severity based on the activity and posture. […] The principal cause of dystonia has been thought to be dysfunction of the basal ganglia, which emerged from the concept of the basal ganglia as the brain region responsible for integrating motor control. […] However, the absence of neurodegeneration in primary dystonia, as well as observations that lesions of brain regions other than the basal ganglia can cause secondary dystonia, has guided to the idea that dystonia is a neuro-functional disorder, i.e. a disorder characterized by abnormal connectivity that may occur in a structurally normal-appearing brain.
- #2 The Functional Neuroanatomy of Dystoniahttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3478782/
Dystonia is a neurological disorder characterized by involuntary twisting movements and postures. The neuroanatomical substrates for dystonia are only partly understood. Although the traditional view localizes dystonia to basal ganglia circuits, there is increasing recognition that this view is inadequate for accommodating a substantial portion of available clinical and experimental evidence. A model in which several brain regions play a role in a network better accommodates the evidence. This network model accommodates neuropathological and neuroimaging evidence that dystonia may be associated with abnormalities in multiple different brain regions. It also accommodates animal studies showing that dystonic movements arise with manipulations of different brain regions. It is consistent with neurophysiological evidence suggesting defects in neural inhibitory processes, sensorimotor integration, and maladaptive plasticity. Finally, it may explain neurosurgical experience showing that targeting the basal ganglia is effective only for certain subpopulations of dystonia.
- #3 The Anatomical Basis for Dystonia: The Motor Network Model | Tremor and Other Hyperkinetic Movementshttps://tremorjournal.org/articles/10.5334/tohm.383
The dystonias include a clinically and etiologically very diverse group of disorders. […] Traditionally, all dystonias have been viewed as disorders of the basal ganglia. However, there has been increasing appreciation for involvement of other brain regions including the cerebellum, thalamus, midbrain, and cortex. […] The purpose of this article is to review the new evidence from animals and humans regarding the motor network model, and to address the issues important to translational neuroscience. […] The evidence so far provides strong support for the motor network model. […] Although the dystonias are grouped together on the basis of their motor manifestations, pathogenesis may differ among the subtypes. […] Clear differences in pathogenesis have been identified among certain early-onset dystonias, late-onset focal dystonias, and inherited versus acquired dystonias.
- #4 The Functional Neuroanatomy of Dystoniahttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3478782/
The accumulating evidence reviewed above renders traditional models that focus on basal ganglia circuits as the central cause for all forms of dystonia obsolete. It is becoming increasingly clear that many brain regions contribute to dystonia, including the cerebral cortex, cerebellum, thalamus, and midbrain/brainstem. […] The network model requires that the various nodes in the proposed network communicate at some level. […] The mechanisms responsible for communication have not been fully elucidated, though several possibilities exist. […] The functional significance of anatomical pathways between the basal ganglia and cerebellum is evident in changes in striatal dopamine release caused by stimulation or lesions of the mouse cerebellum. […] The concept that the basal ganglia and cerebellum cooperate in the expression of motor disorders is not new, as others have proposed that the tremor in Parkinson’s disease reflects cerebello-thalamic dysfunction.
- #5 Dystonias: Practice Essentials, Classification, Common Types of Dystoniashttps://emedicine.medscape.com/article/312648-overview
Impaired basal ganglia outflow is thought to play a role in the genesis of some dystonias. Lesions in the putamen have been linked to hemidystonia. Bilateral putaminal involvement may be responsible for generalized dystonia. […] Torticollis and hand dystonia are thought to result from involvement of the head of the caudate nucleus and thalamus, respectively. Disease of the thalamus and subthalamus, as well as derangement of hypothalamic function, also has been suspected. […] Because the basal ganglia play a role in maintaining normal head posture, the basal ganglia and the vestibulo-ocular reflex pathway have been implicated in the development of cervical dystonia. Disturbances of neurotransmitter systems also have been described in dystonias. […] A study by McClelland et al indicated that there are significant differences in the rate and pattern of pallidal firing according to the etiology and phenotype of dystonia. For example, the median firing frequency of the internal globus pallidus was higher in patients with primary dystonia than in those with secondary static dystonia and was higher in patients with progressive dystonia secondary to neuronal brain iron accumulation than in the other two groups.
- #6https://journals.lww.com/neur/fulltext/1999/47040/dystonia___emerging_concepts_in_pathophysiology_.4.aspx
On the other hand, it is theoretically possible that co-contraction produced by alteration of reciprocal inhibition may be a cortical mechanism, this is by altering the descending control on the presynaptic inhibition. […] Inhibitory control of basal ganglia output to thalamocortical projection plays an important role in normal cortical activity in the current model of the basal ganglia motor circuit. Excess or collapse of the basal ganglia output can explain hypokinetic and hyperkinetic movement disorders of basal ganglia origin. […] Overactivity of the premotor cortices, which receive projections from the basal ganglia via the ventral thalamus, was found both at rest and on movement in idiopathic dystonia. This abnormal cortical activity may arise from underactivity of basal ganglia output.
- #7https://journals.lww.com/neur/fulltext/1999/47040/dystonia___emerging_concepts_in_pathophysiology_.4.aspx
The over-activity of premotor cortex and lentiform nucleus suggest that hyperkinetic movements observed in dystonia is due to overactivity of the premotor cortex, which in turn is linked to lentiform nucleus hyperfunction. The lentiform nucleus hyperfunction leads to structural disruption of basal ganglia inhibitory control resulting in overactivity of the premotor cortex. Thus primary dystonia results from a functional disturbances of basal ganglia, particularly in the striatal control of globus pallidus. This causes altered thalamic control of cortical planning and executive areas and abnormal regulation of brain stem and spinal cord inhibitory interneuronal mechanism. […] Reduced activity of the cortical inhibitory circuits in patients with dystonia has been found by studying the cortical excitability by magnetic stimulation. This reduced function of the cortical inhibitory circuits may be one factor contributing to excessive and inappropriate muscle contraction, which occurs during tasks in dystonic patients.
- #8 Pathogenesis of dystonia: is it of cerebellar or basal ganglia origin? | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatryhttps://jnnp.bmj.com/content/89/5/488
The discovery of the functional disynaptic short-latency pathway from the cerebellum to the basal ganglia raises the possibility that cerebellar dysfunction could also cause dystonia by sending aberrant input to the striatum, where abnormal control of neural plasticity occurs as a result. […] Dystonia can be regarded as a disorder of aberrant input versus output plasticity or sensorimotor mismatch, which is clinically exemplified by sensory tricks or other sensory phenomena.
- #9 Pathogenesis of dystonia: is it of cerebellar or basal ganglia origin? | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatryhttps://jnnp.bmj.com/content/89/5/488
Dystonia is a disorder of motor programmes controlling semiautomatic movements or postures, with clinical features such as sensory trick, which suggests sensorimotor mismatch as the basis. Dystonia was originally classified as a basal ganglia disease. It is now regarded as a network disorder including the cerebellum, but the exact pathogenesis being unknown. […] Recent animal studies showed physiologically tight disynaptic connections between the cerebellum and the striatum. […] We review clinical evidence in light of this new functional interaction between the cerebellum and basal ganglia, and put forward a hypothesis that dystonia is a basal ganglia disorder that can be induced by aberrant afferent inputs from the cerebellum. […] These findings indicate that aberrant inputs from the cerebellum to the basal ganglia may underlie the genesis of dystonia.
- #10 Pathogenesis of dystonia: is it of cerebellar or basal ganglia origin?https://dspace.mit.edu/handle/1721.1/134687.2
Dystonia is a disorder of motor programmes controlling semiautomatic movements or postures, with clinical features such as sensory trick, which suggests sensorimotor mismatch as the basis. […] Dystonia was originally classified as a basal ganglia disease. It is now regarded as a 'network’ disorder including the cerebellum, but the exact pathogenesis being unknown. […] Rare autopsy studies have found pathology both in the striatum and the cerebellum, and functional disorganisation was reported in the somatosensory cortex in patients. […] Recent animal studies showed physiologically tight disynaptic connections between the cerebellum and the striatum. […] We review clinical evidence in light of this new functional interaction between the cerebellum and basal ganglia, and put forward a hypothesis that dystonia is a basal ganglia disorder that can be induced by aberrant afferent inputs from the cerebellum.
- #11https://link.springer.com/article/10.1007/s00702-021-02299-y
The most common clinical constellation in dystonia, however, is the absence of neuronal lesions and disease-causing mutations. […] The inhibitory deficit in dystonia is probably associated not only with decreased GABA levels in the basal ganglia but also the cerebellum. […] A plethora of studies have found maladaptive plasticity in the striato-pallido-thalamo-cortical loop of dystonia patients using different non-invasive brain stimulation techniques. […] The cerebellum was able to modulate striatal activity with a short latency via a disynaptic connection in mice. […] The occurrence of dystonic signs was thus dependent on the influence of both circuits which supports the hypothesis that dystonia results from a disruption of an integrated basal ganglia-cerebellar network rather than due to an isolated impairment of one of the structures.
- #12 Medical treatment of dystonia | Journal of Clinical Movement Disorders | Full Texthttps://clinicalmovementdisorders.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40734-016-0047-6
Three main neurotransmitter systems are involved: cholinergic, GABAergic and dopaminergic systems. […] The role of GABA in dystonia pathophysiology remains unclear. One study showed abnormal GABAA receptor binding in motor cortices in primary dystonia, probably leading to sensorimotor disinhibition; another study found no change in focal hand dystonia. […] The mechanism of action of levodopa in dystonia other than dopa-responsive dystonia (DRD) remains poorly understood. It appears counterintuitive that both levodopa and dopamine-reducing strategies provide benefit in dystonia. […] The evaluation and initiation of medical treatment in dystonia presents a practical approach for initiating medical treatment in a patient with dystonia. […] Dystonia remains a challenging field in both diagnostic and therapeutic aspects. Further understanding of its pathophysiology may shed light on more specific therapies.
- #13https://journals.lww.com/neur/fulltext/1999/47040/dystonia___emerging_concepts_in_pathophysiology_.4.aspx
What are the evidences that basal ganglia is responsible for the overactivity of the premotor cortex observed in dystonia? Innumerable clinical case studies have shown that the most common site of affection in symptomatic dystonia is basal ganglia, that too mainly the putamen. Evidence from PET studies suggests that the loss of cortical inhibition in primary torsion dystonia (PTD) might be caused by abnormal basal ganglia circuitry with an imbalance between the direct and indirect pathways. […] An alternative view of brain networks in primary dystonia based on both PET studies using spiperone binding and animal models using MPTP has been presented. It was found that patients with primary focal dystonia have decreased putaminal binding of spiperone, a radioligand that binds predominantly to D2-like receptors.
- #14 Dystonias: Practice Essentials, Classification, Common Types of Dystoniashttps://emedicine.medscape.com/article/312648-overview
Drug-induced supersensitivity of striatal dopamine receptors and abnormality of gamma-aminobutyric acid (GABA)ergic neurons are proposed mechanisms for some drug-induced dystonias. […] Abnormalities of serotonin, dopamine, and norepinephrine in specific cerebral structures also have been associated with dystonia musculorum deformans. In a literature review of human and animal studies, Smit et al pointed out that reduced levels of the serotonin metabolite 5-hydroxyindolacetic acid have been found in association with dystonia. The investigators also identified 89 cases, reported in 49 papers, that demonstrated a relationship between dystonia and drugs that impact the serotonergic system.
- #15https://link.springer.com/article/10.1007/s00702-021-02299-y
New evidence suggests that striosomal dysfunction could result in dysregulated dopamine release in the substantia nigra causing an imbalance between the direct and indirect pathway that is associated with impaired inhibition and the occurrence of dystonic movements. […] Recent evidence indicates that the cerebellum is likewise involved in the pathogenesis and that strong interactions between the basal ganglia and the cerebellum are present not only under physiological conditions but also in dystonia.
- #16 Model systems for understanding dystonia pathogenesishttps://www.movementdisorders.org/MDS/Scientific-Issues/posts/Model-systems-for-understanding-dystonia-pathogenesis.htm
Of interest, among the shared biological pathways are defects in dopamine signalling. […] Indeed, multiple mutations causing dystonia to converge, to affect dopamine signal transduction pathways, including GTPCH1, GNAL, and ADCY5, to name a few. […] Several lines of observations emphasize the centrality of a dysregulation of cholinergic transmission at the striatal level, particularly in DYT1 dystonia, with a hypercholinergic tone resulting in an aberrant striatal network activity. […] Elucidation of these and other shared pathways is relevant for understanding the biological basis of dystonia and for designing novel therapeutics that may have a broad potential for distinct types of dystonia. […] The intracellular stress response pathway appears to be affected in cellular studies of TOR1A and PRKRA gene mutations.
- #17 Dystonia – StatPearls – NCBI Bookshelfhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448144/
Dystonia is considered to be a motor system disorder rather than a disease of a particular motor structure. […] Studies have provided evidence of dysfunction in almost every region of the central nervous system involved in motor control and sensorimotor integration, including cortex, brainstem, cerebellum, and spinal cord. […] Although standard MRIs have not revealed structural pathology, diffusion tensor imaging (DTI) has shown subtle abnormalities in the sensorimotor circuitry of dystonia patients. […] Neurophysiological studies demonstrate a variety of changes consistent with abnormalities in inhibitory control, sensorimotor integration, and brain plasticity. […] Dystonia is worsened by stress, fatigue, anxiety, or lack of sleep. […] Dystonia is a neuro-functional disorder distinguished by modifications at different levels and numerous elements alongside the sensorimotor circuit. […] Ultimately, a full comprehension of the pathophysiology of dystonia would most probably guide to a more effective, logical and directed therapy.
- #18https://link.springer.com/article/10.1007/s00702-021-02299-y
The striosomes are of particular interest as they likely control the dopamine release via inhibitory striato-nigral projections. Striosomal dysfunction has been implicated in hyperkinetic movement disorders including dystonia. […] The article focuses on the systems level and aims to move the traditional view of a basal ganglia disorder to a network perspective with a dynamic interplay between cortex, basal ganglia, thalamus, brainstem and cerebellum. […] The central problem in dystonia is the exaggerated activation of muscle groups that are required for the execution of a certain movement. […] The etiology of dystonias is heterogeneous and includes acquired, genetic and sporadic forms. […] Discoveries in these two etiologies have largely supported the understanding of the underlying functional neuroanatomy and pathophysiology of dystonias.
- #19 Sensorimotor Control in Dystoniahttps://www.mdpi.com/2076-3425/9/4/79
Robust findings in dystonia pathophysiology over several decades point to abnormalities in basal ganglia function. GPi underactivity is thought to reduce the basal gangliaâs inhibitory influence on the thalamus and thus disinhibit cortical motor areas, resulting in hyperkinetic movements. […] More recent research has investigated cerebellar influences in motor control of dystonia, and cerebellar dysfunction has become a key finding in many studies. […] The concept of internal models in sensorimotor control is of direct relevance to dystonia research. It appears that in dystonia, the comparison between the predicted sensory feedback and observed sensory input is disrupted. Whether this is due to errors in the generation of the efference copy or distorted sensory information is an open question. It is clear that afferent signals from the periphery are not correctly integrated in the CNS. […] Emerging evidence in the dystonia literature throughout the past decade points increasingly to dysfunctional cerebellar-basal ganglia-thalamocortical loops as a contributing factor in dystonia.
- #20 Role of supplementary motor area in cervical dystonia and sensory tricks | Scientific Reportshttps://www.nature.com/articles/s41598-022-25316-w
Sensory trick is a characteristic feature of cervical dystonia (CD), where a light touch on the area adjacent to the dystonia temporarily improves symptoms. […] The supplementary motor area (SMA) may dynamically interact with the sensorimotor network and other brain regions during sensory tricks in patients with CD. […] Our study results showed a crucial role of SMA in sensorimotor processing during sensory trick performance and imagination and suggest the IPS as a novel potential therapeutic target for brain modulation. […] Despite their high prevalence, the mechanism has remained elusive. […] Evidence from neurophysiology and neuroimaging studies as well as clinical observation suggest the role of the SMA in sensory tricks. […] Our current fMRI study results showed direct evidence that SMA plays a crucial role during sensory tricks in CD.
- #21 Model systems for understanding dystonia pathogenesishttps://www.movementdisorders.org/MDS/Scientific-Issues/posts/Model-systems-for-understanding-dystonia-pathogenesis.htm
Dystonia is one of the most common forms of movement disorder, and yet its pathophysiology is one of the least well understood. […] Over the past 25 years, there has been significant progress in our understanding of the genetics contributing to the development of dystonia, with 300 genes now identified as causative in the development of isolated dystonia or dystonia syndromes. […] Despite this, progress with mechanistic understanding, and by proxy therapeutic development, has been slower and has tended to focus on a limited number of genes. […] At the system level, evidence from clinical, neuroimaging, and neurophysiology studies support the concept of dystonia as a network disorder, including the cortical-thalamic-basal ganglia pathway, and more recently, cerebellar pathways, although the precise role and the relevance of each component have not been elucidated yet.
- #22 Model systems for understanding dystonia pathogenesishttps://www.movementdisorders.org/MDS/Scientific-Issues/posts/Model-systems-for-understanding-dystonia-pathogenesis.htm
At the circuit and cellular level, altered synaptic plasticity, caused by an abnormal neurochemical balance between striatal cholinergic and dopaminergic signalling, is consistently implicated in many different forms of dystonia. […] At the molecular level, several novel genes encode proteins with distinct biological functions, including dopamine signalling mitochondrial function, heavy metal accumulation, endoplasmic reticulum and nuclear envelope dysfunction, and lipid metabolism. […] Taken together, genetic models of dystonia and animal models that display overt signs of dystonia both give information regarding pathophysiology. […] These diverse models indicate that dysfunction at one or multiple levels within the nervous system (intracellular defects, neurotransmitter signaling defects and/or in combination with abnormal nerve function) contribute to the development of dystonia.
- #23https://journals.lww.com/nrronline/fulltext/2022/03000/novel_insights_into_the_pathogenesis_of_dyt1.18.aspx
Dystonia is a common movement disorder characterized by sustained or intermittent muscle contractions causing abnormal movements and/or postures. […] The current therapies, such as anticholinergics, intramuscular botulinum toxin injection and deep brain stimulation, are largely symptom-based and only partially satisfactory. […] The childhood-onset torsin dystonia, also called DYT1 dystonia, represents the most frequent and severe form of hereditary primary dystonia, providing an excellent example to understand the pathogenesis of this disease. […] Most cases of typical DYT1 dystonia are caused by a heterozygous 3-bp deletion in exon 5 of the TOR1A gene, resulting in the loss of one of the two adjacent glutamate residues in the carboxy-terminal region of TOR1A protein. […] Although E has been shown to be a loss-of-function mutation, the actual functions of the TOR1A protein in DYT1 dystonia and how it leads to changes in the nervous system to cause dystonia remain poorly understood.
- #24https://journals.lww.com/nrronline/fulltext/2022/03000/novel_insights_into_the_pathogenesis_of_dyt1.18.aspx
Using patient-derived MNs, our study further provides evidence that lower MNs are implicated in the pathogenesis of dystonia. […] In DYT1 MNs, upregulated LMNB1 causes thickening of nuclear lamina, thereby leading to abnormal nuclear morphology and impaired NCT, resulting in nuclear accumulation of mRNAs and mislocalized proteins. […] Progressive LMNB1 accumulation and subcellular mislocalization are critical pathological features of DYT1 MNs, providing a novel molecular target for therapeutic intervention. […] To further understand the dysregulation of LMNB1 underlying the pathogenesis of DYT1 dystonia, the following questions need to be addressed in future studies. […] Dysregulation of LMNB1 has been recapitulated by either ectopic expression of the mutant TOR1A gene or shRNA-mediated downregulation of endogenous TOR1A in healthy control MNs, suggesting that LMNB1 mislocalization are caused by TOR1A hypoactivity. […] The abnormal protein-protein interactions and/or disrupted signaling pathways could provide novel insights into the dysfunctions of DYT1 neurons.
- #25https://insight.jci.org/articles/view/142483
Critical periods are discrete developmental stages when the nervous system is especially sensitive to stimuli that facilitate circuit maturation. […] Here, we review critical periods in nervous system development and disease, with an emphasis on the neurodevelopmental disorder DYT1 dystonia. […] Several features of the natural history of DYT1 dystonia suggest that a critical developmental period is an important feature of disease pathogenesis. […] Considered together, these features suggest that during CNS maturation, there is a unique period of vulnerability to torsinA dysfunction. […] Developmental critical periods are discrete windows during normal postnatal maturation when the CNS is uniquely sensitive to certain sensory stimuli. […] These periods of vulnerability are believed to reflect dependence on processes that are strongly upregulated during brain maturation.
- #26https://insight.jci.org/articles/view/142483
Taken together, these studies demonstrate that developmental stage and unique critical period plasticity facilitate normal development. Analogously, in neurodevelopmental disease, the nervous system is likely uniquely susceptible to mutations in genes or other insults that strongly impact the processes that are critical for supporting the enhanced plasticity and other distinctive features of the developing brain. […] A striking example of another critical period of vulnerability is that for prenatal alcohol exposure. […] Delayed-onset dystonia due to perinatal hypoxia can occur in humans. […] This work demonstrates that perinatal hypoxic injury in rats causes motor and electrophysiologic dysfunction if induced at P7P8, but not if the hypoxic injury occurs at P5P6. […] These data suggest that in some cases, the pathogenic cascade of late-onset diseases may begin during brain development.
- #27 Dopa-responsive dystonia | Tidsskrift for Den norske legeforeninghttps://tidsskriftet.no/en/2018/11/oversiktsartikkel/dopa-responsive-dystonia
Dopa-responsive dystonia is the collective term for a group of highly treatable disorders that are characterised by altered neurotransmitter levels. […] Dopa-responsive dystonia is caused by monogenic mutations and shows autosomal recessive or dominant inheritance. Pathogenic variants have been identified in three genes: guanosine triphosphate (GTP) cyclohydrolase 1, sepiapterin reductase and tyrosine hydroxylase. The pathogenic variants lead to enzyme deficiencies and give rise to early-onset dystonia, which responds well to levodopa. […] Dopamine, noradrenaline and serotonin are monoamine transmitters that play a crucial role in motor control, sleep, emotions, and in cognitive and autonomic functions. GTP cyclohydrolase 1 and sepiapterin reductase are key enzymes in the formation of tetrahydrobiopterin, an essential cofactor for tyrosine, tryptophan and phenylalanine hydroxylase. Tyrosine and tryptophan hydroxylase are rate-limiting enzymes in the formation of dopamine and serotonin, respectively.
- #28 Dopa-responsive dystonia | MedLink Neurologyhttps://www.medlink.com/articles/dopa-responsive-dystonia
Dopa-responsive dystonia is characterized by dopamine deficiency without loss of nigrostriatal dopaminergic neurons, which suggests a metabolic defect in neurotransmitter synthesis. An autopsy of a 90-year-old woman with dopa-responsive dystonia indicated the cause of the disease was deficiency of the activities of the nigrostriatal dopamine neuron that modulates dopamine transmission with high tyrosine hydroxylase activities in the terminals of the neuron. This differs from the pathophysiology of Parkinson disease, which is caused by deficiency of dopamine in the substantia nigra pars compacta of the nigrostriatal dopamine neuron. […] Low cerebrospinal fluid homovanillic acid levels suggest impaired dopamine production, whereas functional neuroimaging demonstrates an anatomically intact nigrostriatal system. PET studies of patients with dopa-responsive dystonia reveal (1) normal (or nearly normal) fluorodopa uptake, indicating that the presynaptic nigrostriatal dopaminergic terminals are intact, and (2) increased D2 receptor density, which normalizes following treatment with levodopa, suggesting integrity of postsynaptic nigrostriatal pathways.
- #29 Dystonia | Children’s Hospital of Philadelphiahttps://www.chop.edu/conditions-diseases/dystonia
Dystonia is a movement disorder characterized by nonstop (sustained) or occasional (intermittent) muscle contractions that cannot be controlled. […] Some types of dystonia are inherited, while others (idiopathic dystonias) have no known cause. […] Acquired dystonia, or secondary dystonia, is used to describe dystonia that occurs as a result of damage to the brain from injury (including trauma and birth injury), infection, stroke or a reaction to a toxin or medication. […] Dystonia can also be associated with diseases and conditions that affect the brain and nervous system, including brain tumors, metabolic conditions, neurodegenerative disorders and demyelinating diseases. […] The biochemical mechanism that causes dystonia when brain injuries occur is not fully known.
- #30 Dystoniahttps://www.movementdisorders.org/MDS/About/Movement-Disorder-Overviews/Dystonia.htm
Dystonia is a movement disorder characterized by sustained or intermittent muscle contractions causing abnormal, often repetitive, movements, postures, or both. […] The neural mechanism underlying dystonia involves many regions of the central nervous system (particularly: the basal ganglia, cerebellum, supplementary motor areas and sensorimotor cortex) leading to impaired inhibition, abnormal plasticity and sensorimotor dysfunction. […] In many cases of isolated dystonia there is no evidence of degeneration or structural lesion (e.g., DYT1, DYT6; formerly called „primary” dystonias). Otherwise, there may be evidence of a static structural lesion causing dystonia, as in the case of dystonic cerebral palsy following perinatal brain injury, or of progressive degeneration (e.g., PKAN, PLAN; formerly called „dystonia plus”).
- #31 Duke Recognized as Center of Excellence for Dystonia | Duke Department of Neurologyhttps://neurology.duke.edu/duke-recognized-center-excellence-dystonia
Dystonia, the third-most common movement disorder, causes prolonged and involuntary postures and slow, twisting movements that lead to motor disability and pain. […] There are no disease-modifying therapies for dystonia. […] Previous research from the Calakos lab supported by Tylers Hope has already identified a new disease mechanism behind dystonia and found drugs that target that mechanism and correct abnormalities in animal models of the disease. […] New research from the Duke Division of Parkinsons Disease and Movement Disorders has found a promising potential therapy for dystonia in an unlikely place: Ritonavir, an FDA-approved medication already in use to treat HIV. […] Ritanovir produced lasting, widespread improvements in brains of mice that model the condition. […] There are no disease-modifying therapies for dystonia. […] We were really struck by the range of abnormalities that the drug was effective against, giving us hope that it may be acting close to the root cause of the problem.
- #32 Treatment of Dystonia Using Trihexyphenidyl in Costello Syndromehttps://www.mdpi.com/2076-3425/10/7/450
The specific anti-dystonia mechanism of trihexyphenidyl is not well understood but it is probably related to its antimuscarinic effect. […] Recent evidence suggests that dystonia may result from the disruption of a motor network involving the basal ganglia and cerebellum, which leads to enhanced motor cortex excitability, a feature that has also been observed in CS. […] The good response to trihexyphenidyl, on one hand, confirms the presence of dystonia in our children with CS, as recently reported, opening good scenarios for possible future clinical trials. […] In conclusion, the present case report provides first evidence that pharmacological anti-dystonia treatment significantly improves movement and posture disorders in patients with CS.
- #33 New Genetic Cause of Dystonia Revealed – News Centerhttps://news.feinberg.northwestern.edu/2021/03/04/new-genetic-cause-of-dystonia-revealed/
While these findings add to the variety of known genetic and mechanistic pathways that cause dystonia, Mencacci said that the end result of this mutation is consistent with previous findings. […] More study is needed to understand whether presynaptic dysfunction caused by TSPOAP1 mutations affect synaptic plasticity in a manner similar to other forms of genetic dystonia, but it is a distinct possibility, Mencacci said. […] Additionally, identifying presynaptic dysfunction as a key disease mechanism for dystonia may provide a new means to pharmacologically treat dystonia, possibly through one of several already-developed drugs that are known to improve this type of defect.