Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tazaroten

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tazarotenu

Ocena bezpieczeństwa stosowania tazarotenu opiera się na szeregu badań przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, oceniających toksyczność podostrą, przewlekłą, wpływ na płodność, a także potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze.¹

Toksyczność podostra i przewlekła

Badania dotyczące bezpieczeństwa miejscowego stosowania żelu z tazarotenem prowadzone były u myszy, szczurów oraz świń karłowatych w okresie przekraczającym rok. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym było odwracalne podrażnienie skóry. W przypadku świń karłowatych podrażnienie utrzymywało się do 8 tygodni po zaprzestaniu aplikacji produktu, choć obserwowano zmniejszenie jego nasilenia.²

Szczury okazały się najbardziej wrażliwym gatunkiem na działanie tazarotenu, podobnie jak w przypadku innych retynoidów. Miejscowe zastosowanie tazarotenu u tego gatunku powodowało ostre reakcje skórne oraz ogólnoustrojowe objawy typowe dla retynoidów. Co istotne, objawy ogólnoustrojowe nie wystąpiły u innych badanych gatunków zwierząt.³

W badaniach na małpach cynomolgus, dobowa dawka około 0,25 mg/kg podawana przez okres roku nie wywoływała istotnych działań niepożądanych. Przy zastosowaniu wyższych dawek obserwowano objawy charakterystyczne dla zatrucia retynoidami.⁴

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Bezpieczeństwo stosowania tazarotenu u kobiet w ciąży nie zostało jednoznacznie potwierdzone. Badania na zwierzętach laboratoryjnych wykazały teratogenny i embriotoksyczny wpływ tazarotenu po podaniu doustnym u królików i szczurów.⁵

W badaniach na ciężarnych samicach szczurów, którym miejscowo aplikowano tazaroten, zaobserwowano zmniejszenie masy płodu oraz redukcję skostnienia szkieletu płodu. Wyniki badań na zwierzętach wskazują również, że tazaroten i jego aktywny metabolit przenikają przez barierę łożyskową oraz są wydzielane do mleka matki.⁶

Istotne jest, że miejscowe zastosowanie tazarotenu u samców i samic szczurów nie wpłynęło na ich zdolności reprodukcyjne.⁷

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Długoterminowe badania nad stosowaniem tazarotenu w dawkach 0,025; 0,050 i 0,125 nie wykazały zwiększonego ryzyka powstawania nowotworów. Należy jednak zauważyć, że największa zastosowana w tym badaniu dawka dawała wartość AUC_0-24h na poziomie zaledwie 0,7 wartości AUC_0-24h wyliczonej dla przypadku zastosowania tazarotenu na 20% powierzchni ciała u pacjentów z łuszczycą.⁸

Fotokarcynogenność

W celu oceny potencjalnej fotokarcynogenności przeprowadzono badanie na nieowłosionych myszach, którym przez okres do 40 tygodni aplikowano miejscowo tazaroten w stężeniach 0,001%; 0,005% i 0,01%, a następnie naświetlano skórę promieniowaniem ultrafioletowym. W tym badaniu zaobserwowano skrócenie średniego czasu do wystąpienia nowotworu oraz zwiększenie liczby powstających zmian nowotworowych.⁹

Inny eksperyment, w którym badano miejscowe stosowanie tazarotenu u myszy przez 88 tygodni w dawkach 0,05; 0,125; 0,25 i 1,0 mg/kg/dzień (u samców zmniejszono maksymalną dawkę do 0,5 mg/kg/dzień po 41 tygodniach ze względu na znaczne podrażnienie skóry), nie wykazał zwiększonej karcynogenezy w porównaniu do grupy kontrolnej, w której stosowano samo podłoże leku.¹⁰

Wartości AUC_0-12h dla wzrastających dawek w tym badaniu wynosiły odpowiednio 87,2; 137; 183; 136 (u samców) i 344 ng·h/ml (u samic). Dla porównania, AUC_0-24h wyliczone dla sytuacji stosowania tazarotenu na 20% powierzchni ciała u pacjentów z łuszczycą wynosiło 172 ng·h/ml.¹¹

Badania mutagenności

W przeprowadzonych badaniach, tazaroten nie wykazał właściwości mutagennych w teście Amesa. Nie powodował również strukturalnych aberracji chromosomalnych w próbie na ludzkich limfocytach. Ponadto, nie stwierdzono właściwości mutagennych w próbie z komórkami ssaka CHO/HPRT ani właściwości klastogennych in vivo u myszy w teście mikrojądrowym.¹²

Tolerancja miejscowa

Żel zawierający tazaroten wykazuje silne właściwości drażniące skórę u wszystkich badanych gatunków zwierząt. W badaniach oceniających tolerancję miejscową, umieszczenie żelu z tazarotenem w oczach królików wywoływało podrażnienie i przekrwienie spojówek, ale nie powodowało uszkodzenia rogówki.¹³