Właściwości farmakodynamiczne
Rasagilina

Mechanizm działania rasagiliny

Rasagilina jest substancją aktywną należącą do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów monoaminooksydazy typu B (MAO-B), oznaczonej kodem ATC: N04BD02. Substancja ta wykorzystywana jest w leczeniu choroby Parkinsona.^{1 2}

W badaniach wykazano, że rasagilina jest silnym, nieodwracalnym i selektywnym inhibitorem enzymu MAO-B. Mechanizm jej działania opiera się na blokowaniu aktywności tego enzymu, co prowadzi do zwiększenia zewnątrzkomórkowego stężenia dopaminy w strukturach prążkowia mózgu. Podwyższony poziom dopaminy skutkuje zwiększoną aktywnością dopaminergiczną, co prawdopodobnie odpowiada za korzystne efekty rasagiliny obserwowane w modelach zaburzeń motorycznych związanych z dysfunkcją neuronów dopaminergicznych.^{3 4}

Istotną cechą metabolizmu rasagiliny jest fakt, że jej główny aktywny metabolit, 1-aminoindan, nie wykazuje właściwości hamujących wobec enzymu MAO-B, co może mieć znaczenie dla profilu działania leku.^{5 6}

Skuteczność kliniczna rasagiliny

Skuteczność terapeutyczna rasagiliny została potwierdzona w trzech kluczowych badaniach klinicznych. Pierwsze badanie koncentrowało się na ocenie monoterapii, natomiast dwa kolejne badania dotyczyły zastosowania rasagiliny jako leczenia wspomagającego w terapii lewodopą.^{7 8}

Monoterapia rasagiliną

W badaniu I uczestniczyło 404 pacjentów, których losowo przydzielono do trzech grup: otrzymujących placebo (138 pacjentów), rasagilinę w dawce 1 mg/dobę (134 pacjentów) lub rasagilinę w dawce 2 mg/dobę (132 pacjentów). Leczenie trwało 26 tygodni i nie zastosowano porównawczo innej substancji czynnej.⁹

Podstawową miarą skuteczności w tym badaniu była zmiana w stosunku do wartości wyjściowych całkowitej punktacji w ujednoliconej skali oceny choroby Parkinsona (UPDRS, części I-III). Analiza wyników wykazała, że różnica między średnią zmianą w stosunku do wartości wyjściowych stwierdzoną do 26. tygodnia/zakończenia badania (LOCF – Last Observation Carried Forward) była statystycznie istotna w obu grupach stosujących rasagilinę w porównaniu do placebo:¹⁰

• UPDRS, części I-III:
  • w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 1 mg w porównaniu do placebo: -4,2, 95% p.u. [-5,7, -2,7]; p<0,0001
  • w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 2 mg w porównaniu do placebo: -3,6, 95% p.u. [-5,0, -2,1]; p<0,0001
• UPDRS czynność motoryczna, część II:
  • w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 1 mg w porównaniu do placebo: -2,7, 95% p.u. [-3,87, -1,55], p<0,0001
  • w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 2 mg w porównaniu do placebo: -1,68, 95% p.u. [-2,85, -0,51], p=0,0050

<sup data-drug="Rasagiline Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="UPDRS, części I-III: w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 1 mg w porównaniu do placebo -4,2, 95% p.u. [-5,7, -2,7]; p<0,0001; w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 2 mg w porównaniu do placebo -3,6, 95% p.u. [-5,0, -2,1]; p<0,0001, UPDRS czynność motoryczna, część II: w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 1 mg w porównaniu do placebo -2,7, 95% p.u. [-3,87, -1,55], p11

Należy podkreślić, że choć działanie rasagiliny było wyraźnie widoczne, jego nasilenie było względnie niewielkie, co wynikało z faktu, że badana populacja składała się z pacjentów z łagodną postacią choroby Parkinsona. Istotnym rezultatem badania było również stwierdzenie korzystnego wpływu rasagiliny na jakość życia pacjentów, ocenianą przy użyciu specjalistycznej skali PD-QUALIF.¹²

Leczenie wspomagające z lewodopą

Badania II i III oceniały skuteczność rasagiliny jako leczenia wspomagającego u pacjentów już przyjmujących lewodopę. W badaniu II pacjentów losowo przydzielono do następujących grup:

• otrzymujących placebo (229 pacjentów)
• otrzymujących rasagilinę w dawce 1 mg/dobę (231 pacjentów)
• otrzymujących entakapon – inhibitor katecholo-O-metylotransferazy (COMT) w dawce 200 mg, podawany jednocześnie z zaplanowanymi dawkami lewodopy (LD)/inhibitora dekarboksylazy (227 pacjentów)

¹³

W badaniu III pacjentów losowo przydzielono do grup:

• otrzymujących placebo (159 pacjentów)
• otrzymujących rasagilinę w dawce 0,5 mg na dobę (164 pacjentów)
• otrzymujących rasagilinę w dawce 1 mg na dobę (149 pacjentów)

¹⁴

Okres leczenia wynosił 18 tygodni w badaniu II i 26 tygodni w badaniu III.¹⁵

Podstawowym parametrem oceny skuteczności w obu badaniach była zmiana wartości wyjściowych w porównaniu do okresu leczenia w średniej liczbie godzin, gdy w ciągu dnia pacjent pozostawał w stanie „OFF” (faza hipokinetyczna). Dane te ustalano na podstawie dobowych dzienniczków domowych wypełnianych przez pacjentów przez 3 dni przed każdą wizytą oceniającą.¹⁶

Wyniki badań wykazały istotne zmniejszenie czasu trwania stanów „OFF” u pacjentów leczonych rasagiliną:

Badanie II (18 tygodni)

Średnia różnica w liczbie godzin w stanie „OFF” w porównaniu do placebo dla rasagiliny 1 mg/dobę wynosiła -0,78 h, 95% p.u. [-1,18, -0,39 h], p=0,0001. Co ciekawe, stopień redukcji czasu w stanie „OFF” był zbliżony w grupie otrzymującej entakapon (-0,80 h, 95% p.u. [-1,20, -0,41], p<0,0001) do obserwowanego w grupie otrzymującej 1 mg rasagiliny.<sup data-drug="Ralago" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu II, średnia różnica w liczbie godzin w stanie OFF w porównaniu do placebo wynosiła -0,78 h, 95% p.u. [-1,18, – 0,39 h], p=0,0001. Średnie całkowite zmniejszenie czasu w stanie OFF było podobne w grupie otrzymującej entakapon (-0,80 h, 95% p.u. [-1,20, – 0,41], p17

Badanie III (26 tygodni)

Średnia różnica w liczbie godzin w stanie „OFF” w porównaniu do placebo dla rasagiliny 1 mg/dobę wynosiła -0,94 h, 95% p.u. [-1,36, -0,51], p<0,0001. W grupie otrzymującej 0,5 mg rasagiliny również wystąpiła statystycznie istotna poprawa w porównaniu do placebo, ale stopień poprawy był mniejszy.<sup data-drug="Rasagiline Vipharm" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu III średnia różnica w porównaniu do placebo wynosiła -0,94 h, 95% p.u. [-1,36, -0,51], p18

Wiarygodność tych wyników dla pierwotnego punktu końcowego oceny skuteczności została potwierdzona w szeregu dodatkowych modeli statystycznych i wykazana w trzech różnych przedziałach populacji: ITT (intention-to-treat), według protokołu badania oraz u pacjentów, którzy uczestniczyli w całym badaniu.¹⁹

Dodatkowe parametry skuteczności

Oprócz głównego punktu końcowego, do wtórnych miar skuteczności w badaniach II i III zaliczono:

• całkowitą ocenę poprawy przez badającego
• punktację w podskali „Codziennych czynności” (Activities of Daily Living, ADL) w stanie „OFF”
• oceny czynności motorycznych w skali UPDRS w stanie „ON” (faza hiperkinetyczna)

²⁰

W zakresie wszystkich tych parametrów rasagilina wykazała statystycznie istotne korzyści w porównaniu z placebo.²¹

²² <sup data-drug="Ralago" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Różnica między średnią zmianą w stosunku do wartości wyjściowych stwierdzoną do 26. tygodnia/zakończenia badania (LOCF – Last Observation Carried Forward, ostatnia przeprowadzona obserwacja) była statystycznie istotna (UPDRS, części I-III: w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 1 mg w porównaniu do placebo – 4,2, 95% p.u. [-5,7, -2,7]; p<0,0001; w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 2 mg w porównaniu do placebo – 3,6, 95% p.u. [-5,0, -2,1]; p<0,0001, UPDRS czynność motoryczna, część II: w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 1 mg w porównaniu do placebo – 2,7, 95% p.u. [-3,87, – 1,55], p23 <sup data-drug="Ralago" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu II, średnia różnica w liczbie godzin w stanie OFF w porównaniu do placebo wynosiła -0,78 h, 95% p.u. [-1,18, – 0,39 h], p=0,0001. Średnie całkowite zmniejszenie czasu w stanie OFF było podobne w grupie otrzymującej entakapon (-0,80 h, 95% p.u. [-1,20, – 0,41], p<0,0001) do obserwowanego w grupie otrzymującej 1 mg rasagiliny. W badaniu III, średnia różnica w porównaniu do placebo wynosiła -0,94 h, 95% p.u. [-1,36, – 0,51], p24