Działania niepożądane
Rasagilina

Działania niepożądane substancji rasagilina

Rasagilina jest selektywnym inhibitorem monoaminooksydazy typu B (MAO-B), stosowanym w leczeniu choroby Parkinsona, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z lewodopą. Podczas stosowania tej substancji mogą wystąpić różnorodne działania niepożądane, których znajomość jest niezbędna dla właściwego prowadzenia pacjentów i zarządzania ryzykiem terapii.¹

Profil bezpieczeństwa rasagiliny

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z chorobą Parkinsona wykazały charakterystyczny profil działań niepożądanych, który różni się w zależności od tego, czy rasagilina stosowana jest w monoterapii, czy jako leczenie wspomagające do lewodopy. Istotne jest, że większość zgłaszanych działań niepożądanych nie była związana z podwyższonym odsetkiem przerwania stosowania leku, co świadczy o ich relatywnie niewielkim wpływie na jakość życia pacjentów.²

W monoterapii najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy, depresja, zawroty głowy i objawy grypopodobne (nieżyt nosa). Natomiast w przypadku stosowania rasagiliny jako leczenia wspomagającego do lewodopy dominowały: dyskinezy, niedociśnienie ortostatyczne, upadki, ból brzucha, nudności, wymioty oraz suchość w jamie ustnej. W obu schematach leczenia często występowały bóle mięśniowo-szkieletowe, takie jak ból pleców, szyi oraz bóle stawów.³

Klasyfikacja działań niepożądanych według częstości występowania

Działania niepożądane rasagiliny klasyfikuje się według następujących kategorii częstości występowania:<sup data-drug="Rasagiline Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane wymieniono w tabeli 1 i 2 według klasyfikacji układów i narządów, używając następujących umownych określeń: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (4

• Bardzo często: ≥1/10 (występuje u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
• Często: ≥1/100 do <1/10 (występuje u 1 do 10 na 100 pacjentów)
• Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 (występuje u 1 do 10 na 1000 pacjentów)
• Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 (występuje u 1 do 10 na 10 000 pacjentów)
• Bardzo rzadko: <1/10 000 (występuje u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów)
• Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

<sup data-drug="Ralago" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane wymieniono w tabeli 1 i 2 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, którą zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (5

Szczegółowe działania niepożądane rasagiliny

Działania niepożądane w monoterapii

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które zgłaszano z większą częstością w badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów otrzymujących rasagilinę w dawce 1 mg na dobę w monoterapii:⁶

• Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: bardzo często – grypa
• Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone: często – rak skóry
• Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niezbyt często – leukopenia
• Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często – alergia
• Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: niezbyt często – zmniejszenie łaknienia
• Zaburzenia psychiczne: bardzo często – depresja, omamy; często – zaburzenia kontroli impulsów
• Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – bóle głowy; często – udar naczyniowy mózgu; niezbyt często – zespół serotoninowy, nadmierna senność w ciągu dnia i epizody nagłego zasypiania
• Zaburzenia oka: często – zapalenie spojówek
• Zaburzenia ucha i błędnika: często – zawroty głowy
• Zaburzenia serca: często – dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego
• Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często – nadciśnienie
• Zaburzenia układu oddechowego: często – nieżyt nosa
• Zaburzenia żołądka i jelit: często – wzdęcia
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – zapalenie skóry, wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często – bóle mięśniowo-szkieletowe, ból szyi, zapalenie stawów
• Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często – nagłe parcie na mocz
• Zaburzenia ogólne: często – gorączka, złe samopoczucie

⁷

Działania niepożądane w leczeniu wspomagającym

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które zgłaszano z większą częstością w badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów otrzymujących rasagilinę w dawce 1 mg na dobę jako leczenie wspomagające do lewodopy:⁸

• Nowotwory: bardzo często – czerniak skóry
• Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często – zmniejszenie łaknienia
• Zaburzenia psychiczne: często – omamy, nietypowe sny, splątanie, zaburzenia kontroli impulsów
• Zaburzenia układu nerwowego: często – dyskinezy, dystonia, zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia równowagi, udar naczyniowy mózgu, zespół serotoninowy, nadmierna senność w ciągu dnia i epizody nagłego zasypiania
• Zaburzenia serca: często – dławica piersiowa
• Zaburzenia naczyniowe: często – niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie
• Zaburzenia żołądka i jelit: często – ból brzucha, zaparcia, nudności i wymioty, suchość w jamie ustnej
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często – bóle stawów, ból szyi
• Badania diagnostyczne: często – zmniejszenie masy ciała
• Urazy, zatrucia i powikłania: często – upadek

⁹

Szczegółowe zagrożenia związane z działaniami niepożądanymi

Niektóre działania niepożądane rasagiliny zasługują na szczególną uwagę ze względu na potencjalne zagrożenia dla pacjentów. Poniżej opisano najważniejsze z nich.¹⁰

Niedociśnienie ortostatyczne

W badaniach kontrolowanych placebo niedociśnienie ortostatyczne wystąpiło u jednego pacjenta (0,3%) w grupie otrzymującej rasagilinę (w badaniu leczenia wspomagającego), podczas gdy w grupie otrzymującej placebo nie odnotowano żadnego przypadku. Dane z badań klinicznych wskazują, że niedociśnienie ortostatyczne najczęściej występuje podczas pierwszych dwóch miesięcy leczenia rasagiliną i zazwyczaj ustępuje z czasem.¹¹

Nadciśnienie i interakcje z tyraminą

Rasagilina w zalecanej dawce (1 mg/dobę) selektywnie hamuje aktywność inhibitora MAO-B i nie jest związana z podwyższoną wrażliwością na tyraminę. W badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych metodą ślepej próby (monoterapia i leczenie wspomagające) w grupie otrzymującej rasagilinę nie odnotowano żadnego przypadku ciężkiego nadciśnienia.¹²

Jednakże po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki podwyższonego ciśnienia krwi, w tym rzadkie ciężkie przypadki przełomu nadciśnieniowego po spożyciu nieznanej ilości żywności o dużej zawartości tyraminy. Zanotowano także jeden przypadek podwyższonego ciśnienia krwi u pacjenta stosującego jednocześnie rasagilinę i chlorowodorek tetrahydrozoliny (okulistyczny lek zwężający naczynia krwionośne).¹³

Zaburzenia kontroli impulsów

W badaniu kontrolowanym placebo, w którym stosowano monoterapię, odnotowano jeden przypadek hiperseksualności. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane z nieznaną częstością występowania: natręctwa, kompulsywne zakupy, patologiczne skubanie skóry, zespół dysregulacji dopaminowej, zaburzenia kontroli impulsów, impulsywne zachowania, kleptomania, kradzież, obsesyjne myśli, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, stereotypie, hazard, uzależnienie od hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, zaburzenia psychoseksualne, niewłaściwe zachowania seksualne.¹⁴

Połowę przypadków zaburzeń kontroli impulsów oceniono jako ciężkie. Tylko pojedyncze z odnotowanych przypadków nie ustąpiły do czasu ich zgłoszenia.¹⁵

Nadmierna senność w ciągu dnia i epizody nagłego zasypiania

U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i/lub innymi produktami dopaminergicznymi może wystąpić nadmierna senność w ciągu dnia (hipersomnia, letarg, uspokojenie, napady snu, ospałość, nagłe zasypianie). Po wprowadzeniu rasagiliny do obrotu zgłaszano podobny wzór nadmiernej senności w ciągu dnia.¹⁶

U pacjentów leczonych rasagiliną i innymi dopaminergicznymi produktami leczniczymi zgłaszano przypadki zasypiania podczas wykonywania codziennych czynności. Chociaż wielu z tych pacjentów zgłaszało ospałość w trakcie leczenia, niektórzy twierdzili, że nie wystąpiły u nich żadne oznaki ostrzegawcze przed zaśnięciem i byli przekonani, że byli w pełni przytomni tuż przed wystąpieniem epizodu. Niektóre z tych zdarzeń zgłaszano po upływie ponad 1 roku od rozpoczęcia leczenia.¹⁷

Omamy i splątanie

W chorobie Parkinsona występują takie objawy jak omamy i splątanie. W doświadczeniach uzyskanych po wprowadzeniu leku do obrotu objawy te także obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych rasagiliną.¹⁸

Zespół serotoninowy

W badaniach klinicznych nie zezwalano na łączne podawanie rasagiliny z fluoksetyną czy fluwoksaminą, ale dopuszczano podawanie rasagiliny z wymienionymi poniżej lekami przeciwdepresyjnymi w następujących dawkach: amitryptylina ≤50 mg na dobę, trazodon ≤100 mg na dobę, citalopram ≤20 mg na dobę, sertralina ≤100 mg na dobę i paroksetyna ≤30 mg na dobę.¹⁹

Po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów stosujących leki przeciwdepresyjne, meperydynę, tramadol, metadon lub propoksyfen w połączeniu z rasagiliną odnotowano przypadki zagrażającego życiu zespołu serotoninowego z towarzyszącym pobudzeniem, splątaniem, sztywnością, gorączką i drgawkami klonicznymi mięśni.²⁰

Czerniak złośliwy

Częstość występowania czerniaka skóry w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wynosiła 2/380 (0,5%) w grupie otrzymującej 1 mg rasagiliny jako leczenie wspomagające do lewodopy w porównaniu z 1/338 (0,3%) w grupie placebo. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano dalsze przypadki czerniaka złośliwego. We wszystkich zgłoszeniach przypadki te określono jako ciężkie.²¹

Tabela działań niepożądanych rasagiliny

Poniższa tabela przedstawia najważniejsze działania niepożądane związane ze stosowaniem rasagiliny, z podziałem na ich częstość występowania oraz opis:<sup data-drug="Asanix PPH" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane wymieniono w tabeli 1 i 2 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, którą zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (22 ²³

Szczególne zagrożenia związane z działaniami niepożądanymi rasagiliny

Interakcje lekowe i ryzyko zespołu serotoninowego

Jednym z najpoważniejszych zagrożeń związanych ze stosowaniem rasagiliny jest możliwość wystąpienia zespołu serotoninowego przy jednoczesnym stosowaniu z lekami serotoninergicznymi. Zagrażający życiu zespół serotoninowy charakteryzuje się pobudzeniem, splątaniem, sztywnością, gorączką i drgawkami klonicznymi mięśni.²⁴

Szczególnie ryzykowne jest łączenie rasagiliny z:²⁵

• Fluoksetyną i fluwoksaminą (połączenie niezalecane)
• Innymi lekami przeciwdepresyjnymi powyżej określonych dawek:
  • Amitryptylina >50 mg/dobę
  • Trazodon >100 mg/dobę
  • Citalopram >20 mg/dobę
  • Sertralina >100 mg/dobę
  • Paroksetyna >30 mg/dobę
• Opioidami: meperydyną, tramadolem, metadonem, propoksyfenem

Ryzyko przełomu nadciśnieniowego

Chociaż rasagilina jest selektywnym inhibitorem MAO-B w zalecanej dawce (1 mg/dobę) i teoretycznie nie powinna wywoływać reakcji typu „serowego”, zgłaszano rzadkie przypadki przełomu nadciśnieniowego po spożyciu nieznanej ilości żywności o dużej zawartości tyraminy.²⁶

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności ograniczenia spożycia produktów bogatych w tyraminę, takich jak sery dojrzewające, czerwone wino, niektóre wędliny, itp.

Ryzyko nagłego zasypiania

Szczególnie niebezpieczny jest objaw nagłego zasypiania, który może wystąpić bez wcześniejszych objawów ostrzegawczych, zwłaszcza w terapii skojarzonej rasagiliny z innymi lekami dopaminergicznymi. Pacjenci powinni być ostrzeżeni przed prowadzeniem pojazdów i obsługą maszyn przy objawach nadmiernej senności.²⁷

Zaburzenia psychiczne i kontroli impulsów

Leczenie rasagiliną, podobnie jak innymi lekami dopaminergicznymi, może prowadzić do rozwoju zaburzeń kontroli impulsów, które mogą manifestować się jako zachowania kompulsywne, objawy obsesyjno-kompulsywne, uzależnienie (np. od hazardu), hiperseksualność czy zaburzenia psychoseksualne. Połowa zgłoszonych przypadków została oceniona jako ciężkie, co wskazuje na istotność tego działania niepożądanego.²⁸

Ryzyko czerniaka złośliwego

Wszyscy pacjenci, a zwłaszcza ci z grupy wysokiego ryzyka, powinni być regularnie monitorowani pod kątem wystąpienia nowych lub zmieniających się zmian skórnych. W badaniach klinicznych zaobserwowano niewielki wzrost częstości występowania czerniaka skóry u pacjentów leczonych rasagiliną w porównaniu do grupy placebo. Wszystkie zgłoszone po wprowadzeniu leku do obrotu przypadki czerniaka złośliwego określono jako ciężkie.²⁹

Monitorowanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.³⁰

Dane kontaktowe do zgłoszeń:³¹

• Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
• Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu za dany produkt leczniczy zawierający rasagilinę.³²