Właściwości farmakodynamiczne
Kwas ryzedronowy

Właściwości farmakodynamiczne kwasu ryzedronowego

Kwas ryzedronowy jest związkiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej bisfosfonianów, sklasyfikowanym kodem ATC jako M05BA07. Jako pochodna pirydynylobisfosfonianu wykazuje specyficzne działanie na tkankę kostną poprzez wiązanie się z hydroksyapatytami kości i hamowanie procesów resorpcji kości przez osteoklasty. ^{1 2}

Mechanizm działania

Działanie kwasu ryzedronowego polega na zmniejszeniu obrotu metabolicznego tkanki kostnej przy jednoczesnym zachowaniu aktywności osteoblastów i procesu mineralizacji kości. W badaniach przedklinicznych wykazano silne działanie hamujące aktywność osteoklastów oraz właściwości przeciwresorpcyjne. Wraz ze zwiększaniem dawki obserwowano wzrost masy kostnej i biomechanicznej wytrzymałości szkieletu. ^{3 4}

Skuteczność działania kwasu ryzedronowego potwierdzono w badaniach farmakodynamicznych i klinicznych poprzez pomiar biochemicznych wskaźników obrotu metabolicznego kości. Po podaniu tego związku obserwuje się zmniejszenie wartości tych wskaźników, co świadczy o hamowaniu procesów resorpcji kostnej. ^{5 6}

Dynamika działania

U kobiet po menopauzie zmniejszenie wartości wskaźników biochemicznych obrotu kostnego obserwowano już po 1 miesiącu od rozpoczęcia terapii, z osiągnięciem maksymalnego efektu po 3-6 miesiącach stosowania. Efekt terapeutyczny po 12 miesiącach był porównywalny zarówno w przypadku stosowania dawki 35 mg raz w tygodniu, jak i dawki 5 mg raz na dobę. ^{7 8}

W badaniach u mężczyzn z osteoporozą zmniejszenie wartości wskaźników biochemicznych obrotu metabolicznego kości zaobserwowano najwcześniej po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a efekt ten utrzymywał się przez co najmniej 24 miesiące terapii. ^{9 10}

Skuteczność kliniczna kwasu ryzedronowego

Osteoporoza pomenopauzalna

W leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej zidentyfikowano szereg czynników ryzyka wpływających na rozwój schorzenia, m.in.: niską masę kostną, niską gęstość mineralną kości (BMD), wczesną menopauzę, palenie tytoniu w wywiadzie oraz występowanie osteoporozy w rodzinie. Kliniczną konsekwencją osteoporozy są złamania kości, których ryzyko wzrasta wraz z liczbą współistniejących czynników ryzyka. ^{11 12}

W wieloośrodkowym, rocznym badaniu z podwójnie ślepą próbą wykazano, że ryzedronian w dawce 35 mg podawany raz w tygodniu (n=485) jest równoważny terapeutycznie ryzedronianowi w dawce 5 mg stosowanemu codziennie (n=480), biorąc pod uwagę wpływ na średnią wartość zmiany BMD kręgów lędźwiowych u kobiet po menopauzie z osteoporozą. ^{13 14}

Wpływ kwasu ryzedronowego na ryzyko złamań kości udowej oraz kręgów oceniano w badaniach klinicznych u kobiet w okresie wczesnej i późnej menopauzy, zarówno z przebytymi złamaniami, jak i bez nich. Badano dawki 2,5 mg i 5 mg podawane codziennie, a wszystkie grupy, włącznie z grupą kontrolną, otrzymywały suplementację wapnia i witaminy D (jeśli stężenia wyjściowe były niskie). ^{15 16}

Badania kliniczne dotyczące złamań

W dwóch badaniach kontrolowanych placebo (n=3661) z udziałem kobiet po menopauzie w wieku poniżej 85 lat, u których stwierdzono złamania kręgów na początku badania, wykazano, że kwas ryzedronowy w dawce 5 mg dziennie podawany przez 3 lata znacząco zmniejszał ryzyko nowych złamań:

• U kobiet z co najmniej dwoma złamaniami kręgów na początku badania względne zmniejszenie ryzyka wynosiło 49% (częstość nowych złamań: 18,1% w grupie leczonej vs 29,0% w grupie placebo) ^{17 18}
• U kobiet z co najmniej jednym złamaniem kręgu względne zmniejszenie ryzyka wynosiło 41% (częstość nowych złamań: 11,3% w grupie leczonej vs 16,3% w grupie placebo) ^{19 20}

Efekt terapeutyczny obserwowano już po pierwszym roku stosowania produktu. Korzyści potwierdzono również u kobiet z wieloma złamaniami w momencie rozpoczęcia badania. Dodatkowo stwierdzono, że kwas ryzedronowy w dawce 5 mg dziennie zmniejszał roczny ubytek wzrostu pacjentek w porównaniu z grupą kontrolną. ^{21 22}

Przeprowadzono również dwa badania kontrolowane placebo z udziałem kobiet po menopauzie w wieku powyżej 70 lat, z lub bez przebytych złamań kręgów. Do badania kwalifikowano:

• Kobiety w wieku 70-79 lat z BMD szyjki kości udowej T-score < -3 SD (wg producenta; -2,5 SD według NHANES III) oraz co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka <sup data-drug="Risendros 35" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do udziału w badaniu kwalifikowano kobiety w wieku od 70 do 79 lat ze wskaźnikiem gęstości mineralnej kości (ang. BMD) szyjki kości udowej (ang. T-score) wynoszącym 23 <sup data-drug="Yarisen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do badań zakwalifikowano kobiety w wieku 70 – 79 lat, u których wskaźnik gęstości mineralnej (ang. BMD-T-score) szyjki kości udowej był 24
• Kobiety w wieku ≥ 80 lat z co najmniej jednym pozaszkieletowym czynnikiem ryzyka złamania szyjki kości udowej lub niską gęstością mineralną kości szyjki kości udowej ^{25 80 lat mogły zostać zakwalifikowane na podstawie co najmniej jednego nieszkieletowego czynnika ryzyka złamania szyjki kości udowej lub małej gęstości szyjki kości udowej.”>26}

Wykazano, że w podgrupie pacjentek ze wskaźnikiem gęstości mineralnej kości szyjki kości udowej < -2,5 SD (według NHANES III) oraz co najmniej jednym złamaniem kręgu na początku badania, kwas ryzedronowy podawany przez 3 lata zmniejszał ryzyko złamań szyjki kości udowej o 46% w porównaniu do grupy kontrolnej (częstość złamań szyjki kości udowej w połączonych grupach otrzymujących dawki 2,5 mg i 5 mg wynosiła 3,8%, a w grupie placebo 7,4%). <sup data-drug="Risendros 35" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentek ze wskaźnikiem gęstości mineralnej kości szyjki kości udowej 27 <sup data-drug="Yarisen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentek ze wskaźnikiem gęstości mineralnej BMD szyjki kości udowej 28

Badania sugerują, że u kobiet w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) efekt terapeutyczny może być mniejszy niż opisany powyżej. Jest to prawdopodobnie związane z rosnącym wraz z wiekiem znaczeniem czynników pozaszkieletowych w etiopatogenezie złamań szyjki kości udowej. ^{29 80 lat). Może to być wynikiem rosnącego wraz z wiekiem znaczenia nieszkieletowych czynników ryzyka złamania szyjki kości udowej.”>30}

Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD)

Kwas ryzedronowy podawany w dawce 5 mg dziennie przez 3 lata istotnie zwiększał gęstość mineralną kości (BMD) kręgów lędźwiowych, szyjki kości udowej, krętarza oraz nadgarstka w porównaniu z grupą placebo. Dodatkowo zapobiegał utracie masy kostnej w części środkowej trzonu kości promieniowej. ^{31 32}

W rocznej obserwacji po zakończeniu 3-letniego okresu leczenia ryzedronianem w dawce 5 mg na dobę stwierdzono szybkie odwrócenie hamującego wpływu leku na szybkość obrotu kostnego. ^{33 34}

Wpływ na strukturę kości

Biopsje kostne pobrane od kobiet po menopauzie leczonych kwasem ryzedronowym w dawce 5 mg na dobę przez 2-3 lata wykazały oczekiwane umiarkowane zmniejszenie tempa przemian kostnych. Kość tworzona podczas leczenia ryzedronianem miała prawidłową budowę blaszkowatą i mineralizację. ^{35 36}

Dane te, w połączeniu ze zmniejszeniem częstości złamań kręgów zależnych od osteoporozy u kobiet, wskazują na brak szkodliwego wpływu kwasu ryzedronowego na jakość kości. ^{37 38}

Bezpieczeństwo dla przewodu pokarmowego

Wyniki badań endoskopowych przeprowadzonych u pacjentek z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia owrzodzeń przełyku, żołądka lub dwunastnicy związanych z leczeniem kwasem ryzedronowym. W grupie pacjentów otrzymujących ryzedronian obserwowano jednak rzadko przypadki zapalenia błony śluzowej dwunastnicy. ^{39 40}

Leczenie osteoporozy u mężczyzn

Skuteczność kwasu ryzedronowego w leczeniu osteoporozy u mężczyzn została potwierdzona w 2-letnich, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach z udziałem 284 pacjentów (191 w grupie otrzymującej ryzedronian w dawce 35 mg) w wieku od 36 do 84 lat. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali suplementację wapnia i witaminy D. ^{41 42}

Wzrost gęstości mineralnej kości (BMD) zaobserwowano już po 6 miesiącach leczenia ryzedronianem. Po dwóch latach terapii dawką 35 mg tygodniowo stwierdzono istotne zwiększenie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej, krętarzu i całej kości udowej w porównaniu z grupą placebo. ^{43 44}

W badaniach tych nie określano skuteczności kwasu ryzedronowego w zapobieganiu złamaniom. Wpływ leku na kości (zwiększenie BMD i zmniejszenie stężenia biochemicznych markerów przemian kostnych) był podobny u mężczyzn i kobiet. ^{45 46}

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność kwasu ryzedronowego oceniano w trzyletnim badaniu klinicznym (randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym, prowadzonym w grupach równoległych) składającym się z rocznej fazy z podwójnie ślepą próbą i dwuletniej fazy otwartej. Badanie przeprowadzono u pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do poniżej 16 lat z łagodną do umiarkowanej wrodzoną łamliwością kości. ^{47 48}

W badaniach tych dzieci o masie ciała 10-30 kg otrzymywały ryzedronian w dawce 2,5 mg na dobę, a dzieci o masie ciała powyżej 30 kg otrzymywały ryzedronian w dawce 5 mg na dobę. ⁴⁹

Po zakończeniu rocznej fazy randomizowanej, podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo wykazano statystycznie istotny wzrost BMD kręgosłupa lędźwiowego w grupie leczonej ryzedronianem w porównaniu z grupą placebo. Jednakże stwierdzono również zwiększoną liczbę pacjentów z co najmniej jednym nowym złamaniem morfometrycznym kręgosłupa (rozpoznanym w badaniu rentgenowskim) w grupie otrzymującej ryzedronian w porównaniu z grupą placebo. ⁵⁰

W jednorocznej fazie badania z podwójnie ślepą próbą odsetek pacjentów, u których wystąpiły złamania kliniczne, wynosił 30,9% w grupie leczonej ryzedronianem i 49,0% w grupie placebo. ⁵¹

W fazie otwartej badania, gdy wszyscy pacjenci otrzymywali ryzedronian (od miesiąca 12 do miesiąca 36), złamania kliniczne zgłaszano u 65,3% pacjentów początkowo zrandomizowanych do grupy placebo i u 52,9% pacjentów początkowo zrandomizowanych do grupy ryzedronianu. ⁵²

Wyniki badań nie uzasadniają stosowania kwasu ryzedronowego u pacjentów pediatrycznych z łagodną do umiarkowanej wrodzoną łamliwością kości. ⁵³