Właściwości farmakodynamiczne
Ikatybant

Mechanizm działania ikatybantu

Ikatybant jest selektywnym, kompetycyjnym antagonistą receptora bradykininy typu 2 (B2). Ma strukturę syntetycznego dekapaptydu, której budowa jest podobna do bradykininy, lecz charakteryzuje się obecnością 5 aminokwasów niebiałkogennych. Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy (HAE) jest chorobą autosomalną dominującą, która jest wywołana przez brak lub zaburzenia czynności inhibitora esterazy C1. Podczas napadów HAE dochodzi do wzrostu uwalniania bradykininy, która stanowi kluczowy mediator w rozwoju objawów klinicznych tej choroby.^{1 2}

HAE klinicznie manifestuje się w postaci przemijających napadów obrzęku podskórnego i/lub podśluzówkowego, które mogą obejmować górne drogi oddechowe, skórę oraz przewód pokarmowy. Typowy napad HAE trwa od 2 do 5 dni.³

Działanie farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone na zdrowych, młodych osobach wykazały, że ikatybant podawany w dawkach 0,8 mg/kg masy ciała przez 4 godziny, 1,5 mg/kg mc./dobę lub 0,15 mg/kg mc./dobę przez 3 dni skutecznie zapobiega indukowanej bradykininą hipotonii, rozszerzeniu naczyń oraz odruchowej tachykardii. Istotnym odkryciem było potwierdzenie, że ikatybant działa jako kompetycyjny antagonista nawet w warunkach, gdy dawkę bradykininy w teście prowokacji zwiększono 4-krotnie.^{4 5}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności ikatybantu została przeprowadzona w szeregu badań klinicznych. Dane pochodziły ze wstępnego, otwartego badania fazy II oraz trzech kontrolowanych badań fazy III. Badania kliniczne FAST-1 i FAST-2 były randomizowanymi, kontrolowanymi badaniami fazy III, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, przy identycznym schemacie badania, różniły się jedynie porównawczym produktem leczniczym (w FAST-1 stosowano placebo, a w FAST-2 kwas traneksamowy podawany doustnie).⁶

W badaniach tych łącznie 130 pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących dawkę 30 mg ikatybantu (63 pacjentów) lub porównawczy produkt leczniczy (kwas traneksamowy – 38 pacjentów albo placebo – 29 pacjentów). Kolejne epizody HAE leczono w badaniu dodatkowym prowadzonym metodą otwartą, a pacjenci z objawami obrzęku naczynioruchowego krtani otrzymywali ikatybant w sposób niezaślepiony.⁷

W badaniach fazy III pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zmniejszenia nasilenia objawów, oceniany na wizualnej skali analogowej (VAS).⁸

Badanie FAST-3

Badanie FAST-3 było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem 98 dorosłych pacjentów z medianą wieku wynoszącą 36 lat. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących 30 mg ikatybantu lub placebo, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. W podgrupie pacjentów w tym badaniu wystąpiły ostre napady HAE podczas przyjmowania androgenów, leków przeciwfibrynolitycznych lub inhibitorów C1.⁹

W badaniu FAST-3 pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zmniejszenia nasilenia objawów, oceniany przy użyciu 3-stopniowej złożonej wizualnej skali analogowej (VAS-3), składającej się z oceny obrzęku skóry, bólu skóry i bólu brzucha.¹⁰

Wyniki badań klinicznych

We wszystkich trzech badaniach klinicznych fazy III u pacjentów otrzymujących ikatybant odnotowano znamiennie krótszą medianę czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (odpowiednio 2,0, 2,5 i 2,0 godziny) w porównaniu z kwasem traneksamowym (12,0 godzin) i placebo (4,6 i 19,8 godziny). Efekt leczenia ikatybantem został potwierdzony również w drugorzędowych punktach końcowych.¹¹

W zintegrowanej analizie kontrolowanych badań fazy III wykazano, że czas do zmniejszenia nasilenia objawów i czas do zmniejszenia nasilenia głównego objawu był podobny, niezależnie od grupy wiekowej, płci, rasy, masy ciała lub stosowania androgenów czy leków przeciwfibrynolitycznych przez pacjentów.¹²

Co istotne, odpowiedź na leczenie utrzymywała się na stałym poziomie również w przypadku powtarzających się napadów w kontrolowanych badaniach fazy III. Łącznie 237 pacjentów leczono 1386 dawkami ikatybantu po 30 mg z powodu 1278 napadów ostrego HAE. W pierwszych 15 napadach leczonych ikatybantem (1114 dawek dla 1030 napadów), średni czas do zmniejszenia nasilenia objawów był podobny we wszystkich napadach (od 2,0 do 2,5 godziny). W 92,4% takich napadów podawano jedną dawkę ikatybantu.¹³

Zestawienie wyników badań FAST-1 i FAST-2

¹⁴

Wyniki badania FAST-3

¹⁵

Skuteczność w populacjach szczególnych

Obrzęk krtani

W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III leczono łącznie 66 pacjentów z napadami HAE dotyczącymi krtani. Wyniki skuteczności w tej grupie były podobne do rezultatów uzyskanych u pacjentów z niekrtaniowymi napadami HAE pod względem czasu do zmniejszenia nasilenia objawów.¹⁶

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane badanie kliniczne z jedną grupą pacjentów (HGT-FIR-086), do którego włączono 32 pacjentów w populacji pediatrycznej. Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej jedną dawkę ikatybantu (0,4 mg/kg masy ciała do maksymalnie 30 mg w dawce) i większość z nich była monitorowana przez co najmniej 6 miesięcy. Wśród badanych 11 pacjentów było w fazie prepubertalnej, a 21 pacjentów w fazie pubertalnej lub postpubertalnej.¹⁷

Skuteczność produktu leczniczego obserwowano w grupie 22 pacjentów leczonych ikatybantem (11 pacjentów w fazie prepubertalnej i 11 w fazie pubertalnej lub postpubertalnej) podczas napadu HAE.¹⁸

Pierwszorzędowym kryterium skuteczności był czas do zmniejszenia nasilenia objawów (ang. Time To Onset of Symptom Relief, TOSR), mierzony przy użyciu złożonego wskaźnika nasilenia objawów w ocenie badacza. Czas zmniejszenia nasilenia objawów określano jako czas (w godzinach), w jakim nastąpiła poprawa objawów o 20%.¹⁹

Ogółem, mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów u dzieci i młodzieży wynosiła 1 godzinę (przedział ufności 95%, 1,0-1,1 godziny). W pierwszej godzinie po leczeniu nasilenie objawów zmniejszyło się u około 50% pacjentów, a w drugiej godzinie po leczeniu u około 90% pacjentów.²⁰

Dodatkowo, mediana czasu do minimalnych objawów (najwcześniejszy czas po leczeniu, w którym objawy były łagodne lub nieobecne) wynosiła 1,1 godziny (przedział ufności 95%, 1,0-2,0 godziny).²¹