Właściwości farmakokinetyczne
Fludarabina

Właściwości farmakokinetyczne fludarabiny

Fludarabina jest substancją aktywną występującą w postaci fosforanu fludarabiny (2F-ara-AMP), który stanowi rozpuszczalny w wodzie prekursor właściwego związku. W organizmie ulega on szybkiej i ilościowej defosforylacji do nukleozydu fludarabiny (2F-ara-A), który jest właściwą formą aktywną farmakologicznie. Farmakokinetyka fludarabiny była przedmiotem badań po różnych drogach podania – dożylnej (w bolusie, krótkiej infuzji, ciągłym wlewie) oraz po podaniu doustnym, jak w przypadku produktu leczniczego Fludara 10 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Warto zaznaczyć, że nie stwierdzono jednoznacznego związku pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi 2F-ara-A a skutecznością leczenia u pacjentów onkologicznych. Zaobserwowano natomiast, że neutropenia i zmiany hematokrytu wskazują na zależny od dawki toksyczny wpływ fosforanu fludarabiny, który hamuje hematopoezę.²

Dystrybucja i metabolizm

Fosforan fludarabiny (2F-ara-AMP) po wprowadzeniu do organizmu ulega szybkiej i całkowitej defosforylacji do aktywnego nukleozydu fludarabiny (2F-ara-A). W trakcie badań zidentyfikowano również inny metabolit – 2F-ara-hipoksantynę, która stanowi główny metabolit u psów, natomiast w organizmie człowieka występuje jedynie w niewielkiej ilości.³

Po dożylnym podaniu fosforanu fludarabiny w dawce 25 mg/m² powierzchni ciała w formie 30-minutowej infuzji u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, średnie maksymalne stężenie 2F-ara-A w osoczu krwi po zakończeniu infuzji wynosiło 3,5-3,7 µM. Podczas pięciodniowego schematu leczenia zaobserwowano umiarkowaną kumulację substancji – po podaniu piątej dawki osiągano stężenia maksymalne rzędu 4,4-4,8 µM, co oznacza około dwukrotny wzrost stężenia 2F-ara-A w osoczu. Istotne jest, że nie stwierdzono kumulacji leku w trakcie kilku cykli leczenia.⁴

Kinetyka eliminacji 2F-ara-A z osocza ma charakter trójfazowy. Po osiągnięciu stężenia maksymalnego, stężenia substancji zmniejszają się w trzech fazach, które charakteryzują się następującymi okresami półtrwania:⁵

• faza początkowa – okres półtrwania około 5 minut
• faza pośrednia – okres półtrwania 1-2 godziny
• faza końcowa – okres półtrwania około 20 godzin

⁶

Analiza farmakokinetyczna z różnych badań wykazała, że całkowity średni klirens osoczowy (Cl) fludarabiny wynosi 79 ml/min/m² powierzchni ciała (2,2 ml/min/kg), natomiast średnia objętość dystrybucji (Vss) wynosi 83 l/m² (2,4 l/kg). Parametry te charakteryzują się znaczną zmiennością osobniczą.⁷

Istotną cechą farmakokinetyki fludarabiny jest jej liniowy charakter. Oznacza to, że po dożylnym podaniu fosforanu fludarabiny, stężenia 2F-ara-A w osoczu oraz pola powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Jednocześnie okresy półtrwania, klirens osoczowy oraz objętość dystrybucji pozostają stałe niezależnie od zastosowanej dawki.⁸

Badania in vitro z wykorzystaniem białek osocza ludzkiego nie wykazały wyraźnej tendencji do wiązania 2F-ara-A z białkami, co ma znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie.⁹

Farmakokinetyka po podaniu doustnym

Po doustnym podaniu fosforanu fludarabiny, stężenie 2F-ara-A w osoczu osiąga maksimum w czasie 1-2 godzin po przyjęciu leku. Maksymalne stężenie stanowi około 20-30% stężenia 2F-ara-A obserwowanego po podaniu dożylnym (oznaczanego pod koniec infuzji). Dostępność biologiczna fludarabiny po podaniu doustnym, zarówno po dawce pojedynczej jak i dawkach wielokrotnych, wynosi około 50-65%. Wartość ta jest podobna niezależnie od postaci farmaceutycznej – roztworu czy tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, jak w przypadku produktu Fludara 10 mg.¹⁰

Przyjmowanie fosforanu fludarabiny (2F-ara-AMP) jednocześnie z posiłkiem wpływa w niewielkim stopniu na jego farmakokinetykę. Zaobserwowano nieznaczne zwiększenie (<10%) dostępności biologicznej (AUC), niewielkie zmniejszenie i opóźnienie wystąpienia maksymalnego stężenia (Cmax) 2F-ara-A w osoczu. Co istotne, końcowe okresy półtrwania nie ulegają zmianie przy podaniu leku z pożywieniem.¹¹

Eliminacja

Fludarabina w postaci nukleozydu 2F-ara-A jest wydalana głównie przez nerki. Badania wykazały, że od 40% do 60% dawki podanej dożylnie jest eliminowane z moczem.¹²

Dokładniejsze badania przeprowadzone na zwierzętach laboratoryjnych z zastosowaniem znakowanego izotopem wodoru 3H-2F-ara-AMP potwierdziły, że całkowita ilość znakowanego związku wydala się z moczem, co potwierdza dominującą rolę dróg nerkowych w eliminacji fludarabiny.¹³

Farmakokinetyka w sytuacjach szczególnych

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce fludarabiny. Całkowity klirens związku jest mniejszy, co bezpośrednio wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki u takich pacjentów. Dostosowanie dawkowania jest niezbędne dla zapewnienia bezpieczeństwa terapii, ze względu na dominującą rolę nerek w eliminacji leku.¹⁴