Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fludarabina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fludarabiny

Przedkliniczne badania nad bezpieczeństwem stosowania fludarabiny dostarczyły istotnych informacji na temat profilu toksyczności tej substancji. Badania przeprowadzono w różnych modelach eksperymentalnych, oceniając toksyczność ostrą i przewlekłą, potencjał embriotoksyczny, mutagenny oraz teoretyczne ryzyko kancerogenne.¹

Toksyczność układowa

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że jednorazowe podanie fosforanu fludarabiny w dawkach 2-krotnie przekraczających dawkę terapeutyczną prowadziło do wystąpienia ciężkich objawów toksyczności, a nawet śmierci zwierząt doświadczalnych. Działanie cytotoksyczne dotyczyło przede wszystkim narządów z szybko proliferującymi komórkami, w tym: szpiku kostnego, narządów limfatycznych, błony śluzowej przewodu pokarmowego, nerek oraz męskich gonad.²

U pacjentów leczonych dawkami nieznacznie wyższymi od terapeutycznych (wskaźnik 3 do 4) obserwowano ciężkie działania niepożądane, w tym poważne objawy neurotoksyczności, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu.³

Badania toksyczności po wielokrotnym podawaniu fosforanu fludarabiny potwierdziły oczekiwane oddziaływanie na szybko proliferujące tkanki, gdy substancja była stosowana w dawkach powyżej dawki progowej. Obserwowano zmiany w morfologii krwi, których nasilenie wzrastało proporcjonalnie do wielkości dawki i czasu jej stosowania. Zmiany te oceniono jako zasadniczo odwracalne.⁴

Doświadczenia kliniczne ze stosowaniem produktu Fludara wskazują na podobny profil toksyczności u ludzi jak w badaniach przedklinicznych, jednak u pacjentów obserwowano dodatkowe działania niepożądane, przede wszystkim neurotoksyczne.⁵

Embriotoksyczność

Badania potencjalnego działania embriotoksycznego fludarabiny przeprowadzono na płodach szczurów i królików po podaniu dożylnym. Wyniki tych badań wykazały, że fosforan fludarabiny wykazuje działanie potencjalnie embrioletalnie i teratogenne. Obserwowano:⁶

• wady rozwojowe szkieletu
• ubytek masy ciała płodu
• utratę zarodka po jego implantacji

⁷

Stwierdzono niewielki margines bezpieczeństwa między dawkami teratogennymi u zwierząt a dawką terapeutyczną stosowaną u ludzi. Biorąc pod uwagę analogię z innymi antymetabolitami, które, jak się przypuszcza, wpływają na procesy różnicowania, terapeutyczne stosowanie produktu Fludara wiąże się z istotnym ryzykiem działania teratogennego u ludzi.⁸

Uszkodzenie materiału genetycznego i działanie rakotwórcze

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie mutagenne fosforanu fludarabiny. W badaniach cytogenetycznych w warunkach in vitro substancja wywoływała aberracje chromosomalne i powodowała uszkodzenie DNA w teście wymiany chromatyd siostrzanych.⁹

W badaniach in vivo na myszach zaobserwowano wzrost częstości występowania mikrojąder. Wyniki badań mutacji genowych oraz testu letalnej dominacji u samców myszy były natomiast ujemne. Na podstawie tych danych można wnioskować, że fludarabina wykazuje potencjał mutagenny w komórkach somatycznych, ale nie stwierdzono takiego działania w komórkach zarodkowych.¹⁰

Znana aktywność fosforanu fludarabiny na poziomie DNA oraz wyniki badań oceniających mutagenne działanie związku stanowią podstawę przypuszczeń, że wykazuje on działanie rakotwórcze. Należy jednak podkreślić, że nie przeprowadzono bezpośrednich badań oceniających potencjalne działanie kancerogenne w modelach zwierzęcych.¹¹

Z tego powodu ryzyko wystąpienia wtórnych nowotworów u pacjentów leczonych produktem Fludara można ocenić wyłącznie na podstawie danych epidemiologicznych.¹²

Tolerancja miejscowa

Badania na zwierzętach wykazały dobrą tolerancję miejscową fosforanu fludarabiny po podaniu dożylnym. Nawet w przypadku nieprawidłowego podania roztworu wodnego o stężeniu 7,5 mg/ml – w okolicę żyły, do tętnicy lub domięśniowo – nie obserwowano istotnego podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia.¹³

Zmiany obserwowane w przewodzie pokarmowym zarówno po dożylnym, jak i dożołądkowym podaniu preparatu zwierzętom potwierdzają, że zapalenie jelit wywoływane przez fosforan fludarabiny jest przede wszystkim skutkiem działania ogólnoustrojowego, a nie bezpośredniego działania drażniącego na błonę śluzową przewodu pokarmowego.¹⁴