Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Fludarabina

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania fludarabiny

Fludarabina, jako silny środek przeciwnowotworowy, może wywoływać potencjalnie ciężkie działania niepożądane o charakterze toksycznym. Pacjenci poddawani leczeniu fludarabiną wymagają dokładnej obserwacji zarówno pod kątem hematologicznych, jak i niehematologicznych objawów toksyczności. ¹

Mielosupresja

U pacjentów stosujących fludarabinę obserwowano ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, manifestujące się głównie jako niedokrwistość, trombocytopenia i neutropenia. Podczas badań I fazy u dorosłych pacjentów z guzami litymi otrzymujących lek dożylnie, średni czas osiągnięcia najniższych wartości parametrów hematologicznych (nadir) wynosił 13 dni (zakres 3-25 dni) dla granulocytów oraz 16 dni (zakres 2-32 dni) dla płytek krwi. ²

Obserwuje się kumulację działania mielosupresyjnego fludarabiny. Zahamowanie czynności szpiku kostnego często wiąże się z przebiegiem choroby podstawowej lub jest efektem wcześniejszego leczenia mielosupresyjnego. Jednak w przypadku fludarabiny efekt ten wymaga szczególnie dokładnego monitorowania morfologii krwi. ³

W celu wczesnego wykrycia rozwijającej się niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii zaleca się okresową, regularną ocenę morfologii krwi obwodowej. ⁴

U dorosłych pacjentów odnotowano kilka przypadków hipoplazji lub aplazji szpiku kostnego dotyczącej trzech linii komórek macierzystych, prowadzących do pancytopenii, która w niektórych przypadkach kończyła się zgonem. Czas trwania istotnej klinicznie cytopenii w tych przypadkach wahał się od około 2 miesięcy do około 1 roku. Efekty te obserwowano zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i u nieleczonych. ⁵

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania fludarabiny w przypadku planowanego pobrania hematopoetycznych komórek macierzystych szpiku kostnego. ⁶

Zaburzenia autoimmunologiczne

Niezależnie od przebytych procesów autoimmunologicznych lub wyniku testu Coombsa, podczas lub po zakończeniu leczenia produktem Fludara raportowano występowanie zagrażających życiu, a niekiedy prowadzących do zgonu zjawisk autoimmunologicznych. ⁷

U większości pacjentów, u których wystąpiła polekowa niedokrwistość hemolityczna, obserwowano nawrót procesów hemolizy po ponownej ekspozycji na fludarabinę. Dlatego pacjenci leczeni fludarabiną powinni być dokładnie monitorowani pod kątem możliwych objawów hemolizy. ⁸

W przypadku wystąpienia hemolizy zaleca się odstawienie fludarabiny. Najczęściej stosowanym postępowaniem w przypadku autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest transfuzja krwi (napromienionej) oraz podawanie preparatów zawierających adrenokortykosteroidy. ⁹

Neurotoksyczność

Wpływ długotrwałego stosowania fludarabiny na ośrodkowy układ nerwowy nie został w pełni poznany. Istnieją jednak obserwacje wskazujące, że pacjenci mogą tolerować zalecane dawki przez stosunkowo długi okres leczenia (do 26 cykli terapeutycznych). Niemniej jednak konieczna jest ścisła obserwacja pacjentów pod kątem wystąpienia objawów neurologicznych. ¹⁰

U pacjentów z ostrą białaczką, którym w celu doboru odpowiedniej dawki podawano dożylnie duże dawki fludarabiny, stwierdzano poważne zaburzenia neurologiczne, między innymi utratę wzroku, śpiączkę i zgon. Objawy występowały w ciągu 21 do 60 dni od podania ostatniej dawki. Te ciężkie objawy toksyczności ze strony ośrodkowego układu nerwowego wystąpiły u 36% pacjentów leczonych dożylnie dawkami około czterokrotnie większymi (96 mg/m² pc. na dobę przez 5 do 7 dni) od dawki zalecanej. ¹¹

Natomiast u pacjentów, którzy otrzymywali dawki zalecane w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej, ciężkie objawy toksyczności ze strony OUN występowały rzadko (śpiączka, drgawki, pobudzenie) lub niezbyt często (splątanie). ¹²

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, że działanie neurotoksyczne może wystąpić zarówno wcześniej, jak i później niż obserwowano to w badaniach klinicznych. ¹³

Leukoencefalopatia i jej odmiany

Stosowanie fludarabiny może wiązać się z wystąpieniem poważnych zaburzeń neurologicznych, takich jak:

• leukoencefalopatia (LE)
• ostra toksyczna leukoencefalopatia (ATL)
• zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

¹⁴

Powyższe zespoły neurologiczne mogą wystąpić w następujących okolicznościach:

• przy stosowaniu zalecanych dawek fludarabiny
• gdy fludarabina stosowana jest po lub w kombinacji z innymi lekami związanymi z występowaniem LE, ATL lub RPLS
• u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak: napromieniowanie czaszki lub całego ciała, transplantacja komórek krwiotwórczych, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• przy stosowaniu dawek większych niż zalecane

¹⁵

Objawy leukoencefalopatii, ostrej toksycznej leukoencefalopatii lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii mogą obejmować:

• ból głowy
• nudności i wymioty
• drgawki
• zaburzenia widzenia (utrata wzroku, zaburzenia aparatu widzenia)
• ogniskowe deficyty neurologiczne

¹⁶

Dodatkowo mogą występować:

• zapalenie nerwu wzrokowego
• zapalenie wewnątrzgałkowe nerwu wzrokowego
• dezorientacja
• senność
• pobudzenie
• parapareza i/lub niedowład czterokończynowy
• spastyczność mięśni
• nietrzymanie moczu

¹⁷

Opisane zespoły neurologiczne mogą być nieodwracalne, zagrażające życiu lub prowadzące do śmierci. Ilekroć pojawią się podejrzenia o wystąpienie LE, ATL lub RPLS, należy natychmiast przerwać leczenie fludarabiną. ¹⁸

Pacjenci powinni zostać poddani diagnostyce obrazowej mózgu, najlepiej przy użyciu rezonansu magnetycznego (MRI). Jeśli badania potwierdzą diagnozę, należy definitywnie zaprzestać stosowania fludarabiny. ¹⁹

Zespół lizy guza

U pacjentów z dużą masą guza obserwowano zespół lizy guza. Ponieważ fludarabina może wywołać reakcję lizy już w pierwszym tygodniu leczenia, u pacjentów zagrożonych tym powikłaniem należy zachować szczególną ostrożność oraz wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze. ²⁰

Poprzetoczeniowa choroba przeszczep przeciw gospodarzowi

Po transfuzji krwi nienapromienionej u pacjentów leczonych fludarabiną obserwowano poprzetoczeniową chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcja spowodowana przetoczeniem immunokompetentnych limfocytów). Choroba ta bardzo często prowadziła do zgonu. ²¹

W celu zminimalizowania ryzyka występowania tej choroby, pacjenci wymagający transfuzji podczas leczenia fludarabiną lub po jego zakończeniu powinni otrzymywać wyłącznie napromienioną krew. ²²

Nowotwory skóry

U niektórych pacjentów w trakcie leczenia fludarabiną lub po jego zakończeniu obserwowano pogorszenie lub nawrót wcześniej istniejących zmian nowotworowych skóry, a także rozwój nowych nowotworów skóry. ²³

Pacjenci w złym stanie ogólnym

Przed włączeniem fludarabiny u pacjentów w ogólnie złym stanie zdrowia konieczne jest dokładne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z:

• ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (trombocytopenia, niedokrwistość i/lub granulocytopenia)
• zaburzeniami odporności
• przebytym zakażeniem oportunistycznym

²⁴

U pacjentów z grup podwyższonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego. ²⁵

Zaburzenia czynności nerek

Całkowity klirens 2-fluoro-ara-adeniny (2F-ara-A), głównego metabolitu fludarabiny w osoczu, jest ściśle skorelowany z klirensem kreatyniny. Świadczy to o istotnej roli wydalania nerkowego w eliminacji tego związku z organizmu. ²⁶

U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek obserwowano zwiększenie całkowitej ekspozycji organizmu na 2F-ara-A (AUC). Dane kliniczne dotyczące stosowania fludarabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min) są ograniczone. <sup data-drug="Fludara" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów z pogorszeniem czynności nerek wykazano zwiększenie całkowitej ekspozycji organizmu (AUC 2F-ara-A). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 27

Fludarabinę należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z niewydolnością nerek. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-70 ml/min) dawkę fludarabiny należy zmniejszyć o 50% i ściśle monitorować stan pacjenta. ²⁸

Stosowanie fludarabiny jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). <sup data-drug="Fludara" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Leczenie produktem Fludara jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi 29

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania fludarabiny u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 75 lat) ze względu na ograniczone dane kliniczne dla tej grupy pacjentów. ³⁰

U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest oznaczenie klirensu kreatyniny. ³¹

Ciąża i antykoncepcja

Fludarabina wykazuje działanie genotoksyczne oraz embriotoksyczne i fetotoksyczne w badaniach na zwierzętach (króliki i szczury). Ze względu na potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu, fludarabiny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. ³²

Kobietom w wieku rozrodczym stosującym fludarabinę należy zalecić unikanie zajścia w ciążę oraz natychmiastowy kontakt z lekarzem prowadzącym w przypadku podejrzenia ciąży. ³³

Ze względu na genotoksyczność fludarabiny, zarówno kobiety w wieku rozrodczym, jak i mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję:

• kobiety – w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu
• mężczyźni – w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu

³⁴

Karmienie piersią

Nie należy rozpoczynać karmienia piersią podczas terapii fludarabiną. Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie przed rozpoczęciem leczenia. ³⁵

Szczepienia

W trakcie leczenia fludarabiną oraz po jego zakończeniu należy unikać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. ³⁶

Możliwości terapeutyczne po wcześniejszym leczeniu fludarabiną

W przypadku braku odpowiedzi na leczenie fludarabiną należy unikać późniejszego stosowania chlorambucylu. U większości pacjentów z opornością na fludarabinę zastosowanie chlorambucylu będzie również nieskuteczne. ³⁷

Laktoza i sód

Każda tabletka powlekana produktu Fludara zawiera 74,75 mg laktozy jednowodnej. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. ³⁸

Tabletki powlekane Fludara zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że produkt uznaje się za praktycznie wolny od sodu. ³⁹

Progresja choroby

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego może dochodzić do progresji choroby lub jej transformacji (np. w zespół Richtera). Należy monitorować pacjentów pod kątem oznak transformacji choroby. ⁴⁰