Właściwości farmakodynamiczne
Desmopresyna

Wprowadzenie do desmopresyny

Desmopresyna jest strukturalnym analogiem naturalnego hormonu antydiuretycznego wydzielanego przez tylny płat przysadki mózgowej – argininowazopresyny. Substancja ta różni się od naturalnego hormonu poprzez dezaminację cysteiny oraz zastąpienie L-argininy D-argininą, co skutkuje znaczącym wydłużeniem działania przeciwdiuretycznego i całkowitym brakiem działania naczynioskurczowego w dawkach stosowanych klinicznie.^{1 2}

Mechanizm działania

Desmopresyna naśladuje działanie przeciwdiuretyczne wazopresyny, wiążąc się selektywnie z receptorami V2 zlokalizowanymi głównie w kanalikach zbiorczych nerek. Przyłączenie się substancji do tych receptorów powoduje zwrotne wchłanianie wody do ustroju, co w konsekwencji zmniejsza wytwarzanie moczu.^{3 4}

W porównaniu z naturalnym hormonem, desmopresyna charakteryzuje się zwiększoną i przedłużoną aktywnością antydiuretyczną, natomiast jej aktywność jako wazopresora jest bardzo ograniczona.⁵

Silne działanie przeciwdiuretyczne

Desmopresyna jest silnie działającym związkiem o wartości EC50 wynoszącej 1,6 pg/ml dla działania przeciwdiuretycznego. Po podaniu doustnym działanie utrzymuje się od 6 do 14 godzin lub dłużej.^{6 7}

Podanie doustne dawki 0,1 do 0,2 mg desmopresyny w postaci tabletek (co odpowiada 60 mikrogramom i 120 mikrogramom liofilizatu doustnego) wywołuje działanie antydiuretyczne utrzymujące się przez około 8 godzin, choć obserwuje się znaczne różnice międzyosobnicze.⁸

Różnice w działaniu u mężczyzn i kobiet

W badaniach klinicznych zaobserwowano znaczące różnice w działaniu desmopresyny w zależności od płci. Skorygowana masą ciała dawka produktu Noqturina, wywołująca 50% maksymalnego możliwego do uzyskania wpływu na objętość moczu nocnego, różniła się istotnie między kobietami i mężczyznami. Szacunkowa wartość ekspozycji dla mężczyzn była 2,7 razy (95% CI: 1,3-8,1) większa od wartości dla kobiet do uzyskania identycznego efektu dynamicznego, co wskazuje na większą wrażliwość na desmopresynę wśród kobiet.⁹

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, rozwój hiponatremii jest zależny od dawki, a ryzyko wystąpienia hiponatremii jest większe u kobiet niż u mężczyzn. Częstość występowania hiponatremii wzrasta również wraz z wiekiem pacjenta.¹⁰

Wpływ na układ krzepnięcia

Desmopresyna wykazuje również istotny wpływ na układ krzepnięcia. Podanie dużej dawki, wynoszącej 0,3 mikrograma/kg masy ciała dożylnie, prowadzi do 2-4 krotnego wzrostu aktywności czynnika VIII C (VIII:C) w osoczu. Wzrasta również, choć w mniejszym stopniu, stężenie antygenu czynnika von Willebranda (vWF:Ag). Jednocześnie dochodzi do uwalniania tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA).¹¹

Badania wykazały także, że zastosowanie desmopresyny w dużej dawce prowadzi do skrócenia lub normalizacji czasu krwawienia u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci z wydłużonym czasem krwawienia w przebiegu mocznicy
• Pacjenci z marskością wątroby
• Pacjenci z wrodzonymi lub polekowymi zaburzeniami czynności płytek krwi
• Pacjenci z wydłużonym czasem krwawienia o nieznanej etiologii

¹²

Istotną zaletą stosowania desmopresyny zamiast koncentratu czynnika VIII jest uniknięcie ryzyka zakażenia wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby.¹³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w leczeniu nokturii

Badania kliniczne dotyczące leczenia nokturii desmopresyną wykazały wysoką skuteczność tej substancji. Poniżej przedstawiono kluczowe wyniki badań z wykorzystaniem różnych postaci farmaceutycznych zawierających desmopresynę:

<sup data-drug="Adin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badania kliniczne dotyczące leczenia nokturii analogicznym produktem MINIRIN tabletki dały następujące wyniki: zmniejszenie średniej liczby opróżnień pęcherza w nocy o co najmniej 50% uzyskano u 39% pacjentów otrzymujących desmopresynę w porównaniu do 5% pacjentów otrzymujących placebo (p<0,0001); średnia liczba opróżnień pęcherza w nocy zmniejszyła się o 44% w przypadku desmopresyny w porównaniu do 15% w przypadku placebo (p<0,0001); mediana czasu trwania pierwszego nieprzerwanego okresu snu zwiększyła się o 64% w przypadku desmopresyny w porównaniu do 20% w przypadku placebo (p<0,0001); średni czas trwania pierwszego nieprzerwanego okresu snu zwiększył się o 2 godziny w przypadku desmopresyny, w porównaniu do 31 minut w przypadku placebo (p14 <sup data-drug="Minirin Melt" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badania kliniczne dotyczące leczenia nokturii produktem MINIRIN tabletki dały następujące wyniki: zmniejszenie średniej liczby opróżnień pęcherza w nocy o co najmniej 50% uzyskano u 39% pacjentów otrzymujących desmopresynę w porównaniu do 5% pacjentów otrzymujących placebo (p<0,0001); średnia liczba opróżnień pęcherza w nocy zmniejszyła się o 44% w przypadku desmopresyny w porównaniu do 15% w przypadku placebo (p<0,0001); mediana czasu trwania pierwszego nieprzerwanego okresu snu zwiększyła się o 64% w przypadku desmopresyny w porównaniu do 20% w przypadku placebo (p<0,0001); średni czas trwania pierwszego nieprzerwanego okresu snu zwiększył się o 2 godziny w przypadku desmopresyny, w porównaniu do 31 minut w przypadku placebo (p15 <sup data-drug="Desmopressin Aristo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badania kliniczne dotyczące leczenia nokturii desmopresyną w postaci tabletek dały następujące wyniki: Zmniejszenie średniej liczby opróżnień pęcherza w nocy o co najmniej 50% uzyskano u 39% pacjentów otrzymujących desmopresynę w porównaniu do 5% pacjentów otrzymujących placebo (p<0,0001). Średnia liczba opróżnień pęcherza w nocy zmniejszyła się o 44% w przypadku desmopresyny w porównaniu do 15% w przypadku placebo (p<0,0001). Mediana czasu trwania pierwszego nieprzerwanego okresu snu zwiększyła się o 64% w przypadku desmopresyny w porównaniu do 20% w przypadku placebo (p<0,0001). Średni czas trwania pierwszego nieprzerwanego okresu snu zwiększył się o 2 godziny w przypadku desmopresyny, w porównaniu do 31 minut w przypadku placebo (p16

Badania produktu Noqturina

Skuteczność produktu Noqturina wykazano w dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą kontrolowanych placebo:

• Badanie CS40: obejmowało 268 kobiet (porównanie desmopresyny liofilizat w dawce 25 mikrogramów z placebo)
• Badanie CS41: obejmowało 395 mężczyzn (porównanie desmopresyny liofilizat w dawce 50 mikrogramów i 75 mikrogramów z placebo)

¹⁷

W obu badaniach zostały spełnione kryteria skojarzonych pierwszorzędowych punktów końcowych ze statystycznie istotnymi różnicami na korzyść desmopresyny liofilizat w okresie 3 miesięcy. Stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie skorygowanej średniej liczby nocnych mikcji w stosunku do wartości wyjściowej:

• U kobiet: -1,46 dla desmopresyny liofilizat (25 µg) vs. -1,24 dla placebo (p=0,028)
• U mężczyzn: -1,25 dla desmopresyny liofilizat (50 µg) vs. -0,88 dla placebo (p=0,0003)

¹⁸

Odsetek osób z >33% zmniejszeniem średniej liczby nocnych mikcji (osoby reagujące na leczenie) zwiększył się znamiennie, niemal podwoił. Iloraz szans wynosił:

• 1,85 (p=0,006) dla kobiet (desmopresyna liofilizat 25 µg vs. placebo)
• 1,98 (p=0,0009) dla mężczyzn (desmopresyna liofilizat 50 µg vs. placebo)

^{33% zmniejszeniem średniej liczby nocnych mikcji (osoby reagujące na leczenie) zwiększył się znamiennie, niemal podwoił. Iloraz szans na >33% zmniejszenie [desmopresyna liofilizat 25 mikrogramów w porównaniu do placebo] wynosił 1,85 (p=0,006) w badaniu z udziałem kobiet, a iloraz szans na >33% zmniejszenie [desmopresyna liofilizat 50 mikrogramów w porównaniu do placebo] wynosił 1,98 (p=0,0009) w badaniu z udziałem mężczyzn.”>19}

Wpływ na jakość życia

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych, stwierdzono zwiększenie czasu pierwszego nieprzerwanego okresu snu (PNOS) lub czasu do pierwszej mikcji od wartości wyjściowej do wartości po 3 miesiącach, z różnicą terapeutyczną wynoszącą:

• 49 minut w badaniu z udziałem kobiet
• 39 minut w badaniu z udziałem mężczyzn

²⁰

Stwierdzono również statystycznie znamienną poprawę jakości życia mierzoną kwestionariuszem Nocturia-Quality of Life (N-QoL):

• U kobiet: 27,24 punktów dla desmopresyny liofilizat (25 µg) vs. 21,90 dla placebo (p=0,0226)
• U mężczyzn: 18,37 punktów dla desmopresyny liofilizat (50 µg) vs. 13,88 dla placebo (p=0,0385)

²¹

W obu badaniach zaobserwowano silny związek (p<0,0001) pomiędzy reakcją na leczenie (zmniejszenie liczby nocnych mikcji i wydłużenie PNOS) a poprawą jakości życia pacjentów.<sup data-drug="Noqturina" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W obu badaniach występował silny związek (p22

Tolerancja leczenia desmopresyną

W badaniach z produktem Desmopressin Aristo oceniano również bezpieczeństwo stosowania. Z powodu działań niepożądanych 8% z 448 pacjentów przyjmujących desmopresynę przerwało leczenie w fazie dostosowania dawki, a 2% z 295 pacjentów w okresie podwójnie ślepej próby (0,63% dotyczyło desmopresyny i 1,45% placebo).²³

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Desmopresyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: wazopresyna i jej analogi, kod ATC: H01BA02.^{24 25 26 27 28 29 30}